先前治疗过多种 B 细胞恶性肿瘤的患者对下一代 BTK 抑制剂有安全反应

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  根据发表在《柳叶刀》上的数据,使用下一代共价 BTK 抑制剂 pirtobrutinib 治疗多种 B 细胞恶性肿瘤是安全的,包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和 Waldenstrom 巨球蛋白血症患者。

  根据 1/2 期 BRUIN 研究,在先前接受过共价 BTK 抑制剂治疗的患者中也观察到了使用 pirtobrutinib 观察到的益处。

  “在 pirtobrutinib 的首次人体试验中,我们在 B 细胞恶性肿瘤患者中显示出有希望的疗效和安全性,包括(慢性淋巴细胞白血病)或(小淋巴细胞淋巴瘤)、(套细胞淋巴瘤)、华氏巨球蛋白血症和滤泡性淋巴瘤,”研究作者写道。“在大量预先治疗的患者中观察到了活性,包括对以前的共价 BTK 抑制剂治疗具有耐药性和不耐受性的患者。”

  共价 BTK 抑制剂先前已被证明可有效治疗 B 细胞恶性肿瘤患者,但当患者长期使用该药物产生不耐受或耐药性时,可能会发生治疗失败。例如,对共价BTK抑制剂产生耐药性的最常见原因是慢性淋巴细胞白血病患者的BTK C481突变。Pirtobrutinib 是一种口服、高选择性、可逆的 BTK 抑制剂,目前正在开发中以潜在地解决这一未满足的需求。

  研究人员在 323 名 B 细胞恶性肿瘤患者(中位年龄 68 岁;34% 女性)中讨论了 pirtobrutinib 的安全性和有效性,这些患者之前至少接受了两种治疗。在这些患者中,170 名患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤,61 名患者患有套细胞淋巴瘤,26 名患者患有 Waldenstrom 巨球蛋白血症,66 名患者患有其他 B 细胞淋巴瘤。

  患者以 28 天为周期每天口服一次吡布替尼。施用七个剂量水平以确定推荐剂量:25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg。患者接受治疗直至出现不可接受的毒性、疾病进展或研究退出。感兴趣的结果包括总体反应率(对治疗有部分或完全反应的患者百分比)和最大耐受剂量的 pirtobrutinib。

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  在整个研究过程中,没有观察到严重到足以阻止剂量增加的毒性。研究人员确定,2 期研究的推荐剂量为每天 200 毫克。

  至少 10% 的患者出现副作用,包括腹泻 (17%)、疲劳 (20%) 和瘀伤 (13%)。最常见的严重或危及生命的副作用是中性粒细胞减少症,或一种称为中性粒细胞的白细胞水平低 (10%)。pirtobrutinib 治疗与严重或危及生命的副作用发生的频率之间没有关联。患者没有出现任何严重的心律异常,一名患者在自行车事故中发生严重出血。1% 的患者因与 pirtobrutinib 相关的副作用而停止治疗。

  研究人员能够评估 121 名之前接受过共价 BTK 抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的疗效。这些患者的总体反应率为 62%。慢性淋巴细胞白血病患者的发病率与先前共价 BTK 抑制剂耐药 (67%)、BTK C481 突变 (71%)、共价 BTK 抑制剂不耐受 (52%) 和 BTK 野生型疾病(涉及在一种自然的、未突变的形式;66%)。

  还评估了 52 名先前接受过共价 BTK 抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者的总体缓解率。在这些患者中,总体反应率为 52%。

  117 名慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤对 pirtobrutinib 有反应的患者中,大多数患者迄今为止没有疾病进展,尽管 8 名患者确实经历了疾病进展。

  “鉴于某些 B 细胞恶性肿瘤的自然病程很长,特别是(慢性淋巴细胞白血病),需要更长时间的随访以更好地估计 pirtobrutinib 反应的持久性,”研究作者写道。“此外,尽管 pirtobrutinib 的安全性令人鼓舞,但需要更长时间的随访才能更好地了解这种与长期给药相关的药物的完整安全性。”

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