Joseph F.
Stilwill，医学博士，分享了CDK4/6抑制剂对晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的益处，并强调了正在进行的旨在克服获得性耐药的研究.
Joseph F.Stilwill，MD
Joseph F.Stilwill，MD
CDK4/6抑制剂对转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性的乳腺癌患者显示出显著的临床益处，与内分泌治疗的使用、治疗路线、绝经状态以及临床和病理特征无关，Joseph F.Stillil，医学博士解释道：
所有3种FDA批准的CDK4/6抑制剂palbociclib（Ibrance），ribocilib（kiskali），而abemaciclib（Verzenio）显示出一贯的无进展生存（PFS）优势。
“CDK4/6抑制剂已真正成为雌激素受体（ER）阳性疾病患者一线治疗的标准，”Stilwill说，
Stilwill，HCA中西部健康部莎拉·坎农癌症研究所的血液学家/肿瘤学专家分享了CDK4/6抑制剂对晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的益处，并强调了旨在克服获得性耐药的正在进行的研究。
第一个2个三期试验分别在PALOMA-2和MONALEESA-2试验中检测palbociclib和ribocilib在前线的应用。Stillell说，在PALOMA-2和MONALEESA-2中，绝经后晚期HR阳性、HER2阴性的乳腺癌患者分别被随机分为palbociclib或ribociclib，加来曲唑或安慰剂加来曲唑。
PFS是两项研究的主要终点。使用palbociclib/letrozole的中位PFS为24.8个月（危险比为0.58；95%CI为0.46-0.72；P<0.000001），使用ribocilib/letrozole的中位PFS为25.3个月（危险比为0.568；95%CI为0.457-0.72），在两项研究中单独优于内分泌治疗约10个月，palbociclib和ribociclib都获得了FDA的批准，可与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用，作为雌激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后妇女的内分泌基础治疗。随后，在MONARCH中检查了abemaciclib3个试验中，研究者将绝经后转移性或局部复发性疾病的妇女随机分为2:1接受阿那曲唑或来曲唑或安慰剂加人工智能治疗。尽管之前允许接受新辅助或辅助内分泌治疗，但患者在完成治疗后必须有一个无病间隔时间>12个月。
类似，abemacilib/AI组的平均PFS为28.2个月，单独AI组为14.8个月（危险比为0.54；95%CI，0.418-0.698；P<0.0001）。3
后来在MONALEESA-7试验中，特别是在绝经前/围绝经期人群中，用核糖库抑制CDK4/6的益处被复制，Stillil说，这是FDA决定在2018年7月扩大其适应症的基础。
在试验中，未经内分泌治疗的晚期疾病患者和≤1行化疗的晚期疾病患者被随机分为1:1给核糖库、他莫昔芬/非甾体AI（NSAI）和GnRH激动剂戈舍林（Zoladex）或他莫昔芬/NSAI和戈舍林。结果表明，与单纯人工免疫组相比，在23.8个月和13.0个月时，使用核糖库的中位PFS分别提高了10.8个月（危险比为0.55；95%CI为0.44-0.69；P<0.0001）。4
这说明3种药物之间没有实质性差异。“选择哪一种[使用]可以归结为不良事件，哪种给药方案是你最满意的，”斯蒂尔威尔解释道，“在给药方面，帕波西库和核糖库的给药时间均为3周/1周，相应剂量分别为125毫克/天和600毫克/天，而abemaciclib可以给出twice每日150 mg内分泌治疗或200 mg单一治疗。
abemacilib是唯一一种获得FDA批准的CDK4/6抑制剂，用于治疗先前内分泌治疗和化疗后进展中或转移性疾病患者。批准的依据是MONARCH 1试验的阳性数据，该试验的客观应答率为19.7%，临床受益率为42.4%，中位PFS为6个月，中位总生存期为17.7个月。5
在毒性、中性粒细胞减少伴palbociclib和腹泻伴abemacilib方面构成对临床医生来说最大的挑战，尽管这两种不良反应都能得到有效的控制，斯蒂尔威尔说，
如果给予核糖库，医生应做好准备，在基线检查时、第一个治疗周期的第1天和第15天以及此后由于校正的QT间期延长而在每个周期的第一天监测患者的心电图。
所有三种CDK4/6抑制剂也作为二线治疗联合检查Still解释说，在PALOMA-3试验中，使用fulvestrant，
，研究人员观察到，在全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸与palbociclib和fulvestrant的联合应用中，两者在统计学上都有显著的益处。试验的阳性初步结果导致该组合在2016年被FDA批准用于内分泌治疗后疾病进展的患者。值得注意的是，实验组和安慰剂组的中位化疗时间分别为17.6个月和8.8个月（危险比为0.58；P<0.0001）。6
此外，MONALEESA-3试验的数据显示，在PFS中加入核糖体作为二线治疗，与单独使用fulvestrant相比，PFS明显延长分别为20.5个月和12.8个月（危险比，0.593；95%可信区间，0.480-0.732；P=0.001）。7
“无论黄体酮受体状态如何，无论是小叶还是导管，无论是骨转移还是内脏转移，无论是新转移，还是患者是否有史迪威说：“以前接受过辅助性内分泌治疗，间隔12个月，尽管如此，对许多患者来说，抵抗机制是不可避免的事实。”史迪威补充说：
“[获得性突变]在选择下一种治疗方式方面产生了差异。”。“这是一个真正考虑下一代测序进展的原因。”
通过降低内质网依赖性，患者可能发展出突变、rb突变和pik3ca激活突变，其中FGFR抑制剂和PI3K抑制剂buparlisib（BKM120）、taselisib（GDC-0032）、alpelisib（BYL719）和gedatolisib（PF-05212384）-正在进行研究。
特别是，对于那些在先前用CDK4/6抑制进行内分泌治疗后发生PIK3CA突变的患者，来自SOLAR-1试验的中期数据显示，与单独使用fulvestrant相比，添加alpelisib诱导OS延长（危险比，0.73；95%可信区间，0.48-1.10；P=06）。8
展望未来，Stillwill解释说，CDK4/6抑制已显示出与PD-1抑制剂的临床前协同作用，但是否能提高这些患者的应答率有待观察。“
”“
”参考文献：“
finn RS，Martin M，Rugo HS，et al。PALOMA-2：对绝经后ER+/HER2晚期乳腺癌（ABC）妇女，与单独使用来曲唑相比，使用来曲唑（L）的palbociclib（P）进行III期试验的初步结果。临床肿瘤学杂志。2016年；34（补充15，第507条）。doi:10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.507。Hortobagyi GN、Stemmer SM、Burris HA等。核糖体库作为HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗方法[发表在《英国医学杂志》上。2018年；379(26）：2582].N英国医学杂志。2016年；375（18）：1738-1748。doi:10.1056/NEJMoa1609709。Goetz MP，Toi M，Campone M等。MONARCH 3:abemaciclib作为晚期乳腺癌的初始治疗。临床肿瘤学杂志。2017；35（32）：3638-3646。doi:10.1200/JCO.2017.75.6155。Tripathy D、Im S-A、Colleoni M等。激素受体阳性、HER2阴性的绝经前晚期乳腺癌患者的一线核糖体或安慰剂联合戈舍林和他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂：来自随机3期MONALEESA-7试验的结果。摘自：第35届迈阿密乳腺癌年会论文集；2018年3月8-11日；佛罗里达州迈阿密，摘要626。Dickler MN、Tolaney SM、Rugo HS等。MONARCH 1，单药治疗难治性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的CDK4和CDK6抑制剂abe-maciclib的II期研究。临床癌症研究，2017；23（17）：5218-5224。doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0754。Turner NC、Ro J、AndréF等；PALOMA3研究组。激素受体阳性晚期乳腺癌中的Palbociclib。2015年；373（3）：209-219。doi:10.1056/NEJMoa1505270。Slamon DJ，Neven P，Chia S等。激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌核糖体和富维斯特治疗的第三阶段随机研究：MONALEESA-3.J Clin-Oncol。2018年；36（24）：2465-2472。doi:10.1200/JCO.2018.78.9909。AndréF、Ciruelos EM、Rubovszky G等。Alpelisib（ALP）+fulvestrant（FUL）治疗晚期乳腺癌（ABC）：第3期SOLAR-1试验结果。肿瘤学年鉴。2018年；29日（补充8；abstr LBA3-PR）。doi.org/10.1093/annonc/mdy424.010
