FDA小组不支持加速批准Selinesor治疗骨髓瘤

在8票对5票的表决中,FDA的肿瘤药物咨询委员会决定不加速批准selinexor治疗五种难治性多发性骨髓瘤的新药申请.

相反,委员会建议推迟对保密协议的决定,直到关键的第三阶段波士顿试验的结果出来.

在8票对5票的表决中,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)决定不加速批准selinexor治疗五种难治性多发性骨髓瘤的新药申请(NDA)。相反,委员会建议推迟对保密协议的决定,直到关键的第三阶段波士顿试验的结果出来。

保密协议由XPO1(CRM1)抑制剂制造商Karyopharm thereputics,Inc提交,寻求Selinesor对骨髓瘤患者的加速批准,这些患者之前接受过3种以上的治疗,并且其疾病对至少1种蛋白酶体抑制剂、1种免疫调节剂和1种CD38靶向抗体不敏感,至于他们最近的处理方法,

,该应用程序基于第二阶段IIb风暴研究的结果,该研究结果已在2018年灰烬年会上提出。结果显示,联合应用Selinesor和地塞米松可获得26.2%的总有效率(ORR)和8.6个月的中位总生存率(OS)。1

然而,在ODAC会议期间出现了几个问题。首先,STORM是一个联合试验,之前的第一阶段研究没有显示出与Selinesor有很强的单药活性。因此,分离赛琳索的具体影响是困难的。此外,在STORM试验中,Selinesor具有显著毒性,包括治疗突发性不良事件(TEAEs)、严重不良事件,以及导致患者死亡的TEAEs。

希望第三阶段波士顿试验(NCT03110562)能让FDA对selinesor做出更明智的决定。开放标签试验正在评估在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中,在硼替佐米(Velcade)和低剂量地塞米松中加入Selinesor与硼替佐米和单用低剂量地塞米松的疗效,这些患者先前接受过1-3种抗多发性骨髓瘤方案。

加速批准的保密协议Selinesor正在FDA的优先审查计划下进行审查。FDA现在必须在2019年4月6日之前考虑ODAC的建议,并就是否批准selinesor加速审批做出最终决定。

“我相信selinesor和地塞米松对一些三级难治性骨髓瘤患者可能有好处,当然,我完全理解迫切需要为这些已经用尽标准选择的患者开发具有新作用机制的新型药物。但正如我们所听到的,这种组合确实有毒性,而且这可能不是正确的剂量。ODAC小组成员爱丽丝T.Shaw医学博士在解释她反对加速批准的投票时说:“我发现在单臂研究的情况下,公正地评估这些毒性是非常具有挑战性的。我完全承认,可能TEAE、SAE和TEAE死亡的高比率反映了预处理的患者群体。但如果没有风暴中的比较器,我不能肯定地说。因此,我不能肯定地说临床益处大于显著毒性。因此,为了患者的安全,我赞成等待随机试验,”Shaw补充道,他是马萨诸塞州总医院胸癌中心主任,同时也是哈佛医学院的胸癌学教授Paula O’Keeffe捐赠的主席。

在多中心风暴试验中,122例五难治性多发性骨髓瘤患者入选,其中85例按方案治疗。患者年龄中位数为65岁(40-85岁)。患者每周两次口服80毫克塞利诺加20毫克地塞米松,直到病情恶化。主要终点是ORR;次要终点包括反应持续时间和临床受益率。

要符合注册条件,患者必须接受硼替佐米(Velcade)、卡非罗莫尼(Kypris)、利奈度胺(Revlimid)、波玛度胺(Pomalyst)、达拉图单抗(Darzalex)、烷基化剂和糖皮质激素的预先治疗。排除有阴燃性多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、系统性淀粉样轻链淀粉样变性和中枢神经系统骨髓瘤的患者。

在本研究中,患者接受了7次治疗(范围3-18),对蛋白酶体抑制剂/免疫调节药物/达鲁单抗/糖皮质激素均不敏感。此外,96%的患者对carfilzomib/pomalidimide/daratumumab难治,84%的患者接受了干细胞移植,28%的患者接受了2次以上的移植。

在2018年ASH年会上公布的试验第2部分的额外更新结果,结果表明,26.2%的ORR包括19.7%的部分缓解率(VGPR)和6.5%的≥VGPR。这包括2名有严格完全反应的患者,其中1名患者的最低残留疾病(MRD)阴性率为10-6分,第2名患者为10-4分。另外,2名进行嵌合抗原受体T细胞治疗的患者获得部分应答。

中位应答时间为1个月(范围1-14周),中位应答时间为4.4个月。在可评价的患者中,71%的患者出现M蛋白减少。无论患者最后一次接受治疗,

的应答率相似,安全人群包括来自STORM试验第2部分的123名患者。2治疗引起的不良事件(TEAEs)发生在≥20%的患者中,包括贫血(65.9%)、白细胞减少(30.9%)、中性粒细胞减少(38.2%)、血小板减少(71.5%),便秘(22%)、腹泻(42.3%)、恶心(69.9%)、呕吐(37.4%)、疲劳(72.4%)、体重下降(48.8%)、食欲下降(53.7%)、低钠血症(35%),和呼吸困难(21.1%)。

几乎三分之一(28.5%)的患者因TEAE而中止研究治疗,88.6%的患者因TEAE需要≥1次剂量调整。在研究治疗的30天内有23名患者死亡。在这些死亡中,有10人死于致命的TEAE,13人死于疾病进展。

在风暴第二部分研究治疗的30天内或当天发生的23人死亡中,有13人(10.6%)死于疾病进展,10人(8.1%)死于致命的TEAE。

参考文献:

Chari a,Vogl DT,Dimopoulos MA等。关键风暴研究(第2部分)在五难治性多发性骨髓瘤(MM)中的结果:五难治性MM患者口服Selinesor和小剂量地塞米松的深度持久反应。摘自:2018年ASH年会会议记录;2018年12月1日至4日;圣地亚哥,约598摘要。FDA。为肿瘤药物咨询委员会(ODAC)2019年2月26日会议起草问题。访问日期:2019年2月26日。https://bit.ly/2XnqwpW

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达拉非尼是瑞士诺华生产的一种肿瘤治疗药物,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

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瑞士诺华是全球具有创新能力的医药保健公司之一,总部设在瑞士巴塞尔,业务遍及全球140多个国家和地区,其愿景是成为全球最具价值和最值得信赖的医药健康企业。诺华生产的达拉非尼(Tafinlar)在2013年首次被FDA批准上市,单药治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。