索非布韦发现史

索非布韦发现史

乐伐替尼治疗甲状腺癌的临床数据

乐伐替尼治疗甲状腺癌无进展生存期PFS和客观缓解率显著优于安慰剂。

2011年11月21日,一家总部位于美国新泽西州普林斯顿的制药公司“PharmassetInc吸引了医药界众多注意力,国际著名制药巨头吉列德(Gliead以108亿美元的出价收购了该公司,原因很简单,因为Pharmasset丙肝新药PSI7977Sovaldi即索非布韦)临床试验中给出了极为优异的数据,可以说是丙肝治疗史上划时代的药物,也因为此,Gliead愿意以如此高昂的利息不惜收购这家公司来获得PSI7977使用权,当然,这也为日后高昂的治疗费用埋下了伏笔,为社会所诟病。


截止2015年世界上约有1.43亿人口感染了HCV,欠发达地区丙肝感染现象更为突出。当时,丙肝HCV极为难治疗的一种肝病,而且HCV会引起肝细胞的纤维化,并逐步导致肝硬化,进而发展成为肝癌,唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林(一种广谱抗病毒药)但是会引起严重的副作用,这或许也是Pharmasset大力开发抗丙肝药物的原因吧!



HCV一种具有包膜的RNA 病毒,核心为正义单链RNA 包膜上分布着糖蛋白,用以识别和侵入细胞。随着对HCV深入研究,其基因组结构也被揭示出来,由9600个核苷酸组成,而根据基因组的不同,HCV又可被分为六种亚型,而这六种亚型中,又可被分为多种不同的子亚型,这也增大了丙肝的治疗难度。HCV基因组编码的蛋白分为结构蛋白和非结构蛋白,其中的非结构蛋白NS5B为病毒的RNA 聚合酶,众多周知,这是一个极佳的药物靶点,而Pharmasset药物设计,也是针对这个蛋白进行的。


对于丙肝药物的开发,2000年以前就已经有不少报道了,但是一直未能取得重大进展,主要原因是没有一个比较好的筛选模型,HCV体外的增殖比较难实现,直到Huh7培育方法的发现(见参考文献2scienc结合先前的抗HCV研究文献,Pharmasset科学家决定以核苷类似物作为主要研究方向,通过新开发的Huh7细胞培养方式来筛选有效的化合物,2003年,经过不懈的努力,获得了第一个比较有效的化合物NHC主要针对于病毒的RNA 聚合酶,但是其活性还是比较低,并未达到理想的状态。


NHC的发现给了大家极大的鼓励,Pharmasset对公司内部化合物库用之前提到筛选模型进行筛选,转眼一年过去了2004年,一个氟取代的化合物FdC进入了人们视线(发现历程如图四所示)EC900.1-200μM比利巴韦林(EC90,100μM和NHCEC90,5μM都要好一些(动物实验中,FdC活性的种属差异比较大)而且研究结果显示FdC细胞内三磷酸化后,即FdC-TP一个有效的RNA 聚合酶抑制剂,可是也会被细胞的RNA 聚合酶所识别,但动物实验中,并未观察到明显的副作用,因此,FdC值得深入的研究。对FdC研究发现了另外两个化合物,2'-C-Me-Cytidin和PSI6300其中,化合物5PSI6300经脱氨酶代谢后的产物,活性测试显示,PSI6300要优于FdC和2'-C-Me-Cytidin因为2'-C-Me-Cytidin对S282T突变酶存在抗药性,而化合物5并未观测到明显的活性(其实化合物5就是索非布韦的核苷部分)。


对PSI6300进行机理研究时,发现真正发挥作用的并不是PSI6300而是三磷酸化后的PSI6300PSI6300细胞内的磷酸化酶作用下依次发生磷酸化(如图五所示)最终生成的PSI6300-TP一种NS5B蛋白(RNA 聚合酶)抑制剂。有意思的分析PSI6300作用机制时,细胞内发现了有化合物5以及三磷酸化后的化合物5因为脱氨酶细胞内是比较罕见的一种酶,因此化合物5存在缺乏为奇,先前的研究已经说明,5没有活性的而在对三磷酸化后的5进行测试时,发现有明显的NS5B抑制活性。


后来的研究发现,原来化合物5细胞内不能被单磷酸化,而真正有活性的三磷酸化后的产物,这也是为什么单独测试化合物5并未发现有任何活性的原因。机理研究发现三磷酸化的化合物5PSI6300单磷酸化后再经脱氨化作用生成的而单磷酸化后的5可以顺利被其他磷酸酶所磷酸化,PSI6300活性方面确实要比三磷酸化后的5好,可是存在一个比较严重的问题:半衰期仅仅只有4.8h而三磷酸化后的5半衰期长达38hPSI6300为了达到治疗效果,需要1000mg剂量,这个剂量确实有点惊人,因此故事就此发生了大的转折,一个本已经被扔进垃圾桶的化合物又被捡了起来。


基于上述发现,化合物5被命名为RO2433但是由于其不能被单磷酸化,所以必需要改造成单磷酸化后的形式,如PSI7672才干顺利发挥效用,因此,氨基磷酸酯的前药策略成为了首选方式,经过了多次优化和综合评价,化合物PSI7977综合数据最好(PSI7976和PSI7977一对非对映异构体,因为磷原子的手性而产生的而PSI7977也就是后来广为人知的索非布韦,2013年,FDA 批准了索非布韦的申报。


WHO于2016年新颁布的丙肝推荐治疗方案中,都涵盖有索非布韦,可以说,索非布韦的发现为众多丙肝患者擦亮了未来的生活,丙肝神药”称谓当之无愧!

阿法替尼降低肺癌进展风险26%

阿法替尼(GILOTRIF)作为首个第二代、不可逆EGFR TKI靶向药物,能与EGFR不可逆结合,从而达到关闭细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。

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