索非布韦发现史

乐伐替尼治疗甲状腺癌的临床数据

乐伐替尼治疗甲状腺癌无进展生存期PFS和客观缓解率显著优于安慰剂。

2011年11月21日，一家总部位于美国新泽西州普林斯顿的制药公司“PharmassetInc吸引了医药界众多注意力，国际著名制药巨头吉列德(Gliead以108亿美元的出价收购了该公司，原因很简单，因为Pharmasset丙肝新药PSI7977Sovaldi即索非布韦)临床试验中给出了极为优异的数据，可以说是丙肝治疗史上划时代的药物，也因为此，Gliead愿意以如此高昂的利息不惜收购这家公司来获得PSI7977使用权，当然，这也为日后高昂的治疗费用埋下了伏笔，为社会所诟病。

截止2015年世界上约有1.43亿人口感染了HCV，欠发达地区丙肝感染现象更为突出。当时，丙肝HCV极为难治疗的一种肝病，而且HCV会引起肝细胞的纤维化，并逐步导致肝硬化，进而发展成为肝癌，唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林(一种广谱抗病毒药)但是会引起严重的副作用，这或许也是Pharmasset大力开发抗丙肝药物的原因吧！

HCV一种具有包膜的RNA 病毒，核心为正义单链RNA 包膜上分布着糖蛋白，用以识别和侵入细胞。随着对HCV深入研究，其基因组结构也被揭示出来，由9600个核苷酸组成，而根据基因组的不同，HCV又可被分为六种亚型，而这六种亚型中，又可被分为多种不同的子亚型，这也增大了丙肝的治疗难度。HCV基因组编码的蛋白分为结构蛋白和非结构蛋白，其中的非结构蛋白NS5B为病毒的RNA 聚合酶，众多周知，这是一个极佳的药物靶点，而Pharmasset药物设计，也是针对这个蛋白进行的。

对于丙肝药物的开发，2000年以前就已经有不少报道了，但是一直未能取得重大进展，主要原因是没有一个比较好的筛选模型，HCV体外的增殖比较难实现，直到Huh7培育方法的发现(见参考文献2scienc结合先前的抗HCV研究文献，Pharmasset科学家决定以核苷类似物作为主要研究方向，通过新开发的Huh7细胞培养方式来筛选有效的化合物，2003年，经过不懈的努力，获得了第一个比较有效的化合物NHC主要针对于病毒的RNA 聚合酶，但是其活性还是比较低，并未达到理想的状态。

NHC的发现给了大家极大的鼓励，Pharmasset对公司内部化合物库用之前提到筛选模型进行筛选，转眼一年过去了2004年，一个氟取代的化合物FdC进入了人们视线(发现历程如图四所示)EC900.1-200μM比利巴韦林(EC90,100μM和NHCEC90,5μM都要好一些(动物实验中，FdC活性的种属差异比较大)而且研究结果显示FdC细胞内三磷酸化后，即FdC-TP一个有效的RNA 聚合酶抑制剂，可是也会被细胞的RNA 聚合酶所识别，但动物实验中，并未观察到明显的副作用，因此，FdC值得深入的研究。对FdC研究发现了另外两个化合物，2′-C-Me-Cytidin和PSI6300其中，化合物5PSI6300经脱氨酶代谢后的产物，活性测试显示，PSI6300要优于FdC和2′-C-Me-Cytidin因为2′-C-Me-Cytidin对S282T突变酶存在抗药性，而化合物5并未观测到明显的活性(其实化合物5就是索非布韦的核苷部分)。

对PSI6300进行机理研究时，发现真正发挥作用的并不是PSI6300而是三磷酸化后的PSI6300PSI6300细胞内的磷酸化酶作用下依次发生磷酸化(如图五所示)最终生成的PSI6300-TP一种NS5B蛋白(RNA 聚合酶)抑制剂。有意思的分析PSI6300作用机制时，细胞内发现了有化合物5以及三磷酸化后的化合物5因为脱氨酶细胞内是比较罕见的一种酶，因此化合物5存在缺乏为奇，先前的研究已经说明，5没有活性的而在对三磷酸化后的5进行测试时，发现有明显的NS5B抑制活性。

后来的研究发现，原来化合物5细胞内不能被单磷酸化，而真正有活性的三磷酸化后的产物，这也是为什么单独测试化合物5并未发现有任何活性的原因。机理研究发现三磷酸化的化合物5PSI6300单磷酸化后再经脱氨化作用生成的而单磷酸化后的5可以顺利被其他磷酸酶所磷酸化，PSI6300活性方面确实要比三磷酸化后的5好，可是存在一个比较严重的问题：半衰期仅仅只有4.8h而三磷酸化后的5半衰期长达38hPSI6300为了达到治疗效果，需要1000mg剂量，这个剂量确实有点惊人，因此故事就此发生了大的转折，一个本已经被扔进垃圾桶的化合物又被捡了起来。

基于上述发现，化合物5被命名为RO2433但是由于其不能被单磷酸化，所以必需要改造成单磷酸化后的形式，如PSI7672才干顺利发挥效用，因此，氨基磷酸酯的前药策略成为了首选方式，经过了多次优化和综合评价，化合物PSI7977综合数据最好(PSI7976和PSI7977一对非对映异构体，因为磷原子的手性而产生的而PSI7977也就是后来广为人知的索非布韦，2013年，FDA 批准了索非布韦的申报。

WHO于2016年新颁布的丙肝推荐治疗方案中，都涵盖有索非布韦，可以说，索非布韦的发现为众多丙肝患者擦亮了未来的生活，丙肝神药”称谓当之无愧！

阿法替尼降低肺癌进展风险26%

阿法替尼(GILOTRIF)作为首个第二代、不可逆EGFR TKI靶向药物，能与EGFR不可逆结合，从而达到关闭细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。

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