阿法替尼与非小细胞肺癌

阿法替尼与非小细胞肺癌

  • 疾病名称:肺癌
  • 药品名称:阿法替尼(吉泰瑞)
  • 文章类型:治疗效果
  • NSCLC靶向药奥希替尼是目前所有治疗药中副作用最小的一种

    在所有靶向药中,奥希替尼是目前临床试验中,安全性测试效果最好的一种药物,基本上没有严重的副作用显示,大部分是一些比较小的,容易被接受的不良反应。

    过去几年中,另一项比较Osimertinib吉非替尼或厄洛替尼作为一线药物治疗EGFR突变NSCLCNCT02296125患者的III期研究正在进行。患者在对照组疾病进展后允许被交叉到AZD9291组。根据OncLive非小细胞肺癌高端科学峰会的讨论结果。 目前。人们发现,肿瘤的生长与表皮生长因子受体(EGFR肿瘤细胞中的过度表达相关,基于此,第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI吉非替尼诞生了对突变基因的检测也表明了个性化医疗时代的来,晚期NSCLC治疗方式从此发生了重大变化。


    NSCLC患者中,北美和欧洲患者EGFR突变的发生率占10-17%,亚洲国家占30%-50%。而一般发生的EGFR突变多为经典突变,即在外显子19有缺失突变(del19或外显子21中的Leu858A rgL858R点突变,或二者兼有(即共同的突变)这两种突变占据了所有EGFR突变NSCLC患者的85%-90%局部患者(10%)EGFR突变肿瘤隐藏有罕见的突变[1]这种经典EGFR突变的概率和种族有一定关系。事实上,一些大型(EGFR基因分型)前瞻性研究标明,欧洲患者中,与L858R突变相比,del19突变的频率更高,而与欧洲患者相比,del19突变的发生率在亚洲患者中略高一些。更有趣的一项临床研究发现,与携带L858R突变的患者相比,携带del19突变的患者对可逆性EGFR-TKI更加敏感[2]与化疗药物相比,靶向药物的毒副作用更低,不会发生骨髓抑制,这也使靶向药物在临床得到广泛应用。


    三代EGFR-TKI特点及应用

    对于无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC患者,推荐的规范化疗方案为铂类联合三代化疗药物,包括长春瑞滨,吉西他滨,紫杉醇,多西他赛或培美曲塞。对于EGFR驱动突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,使用靶向药物EGFR-TKI作为一线的治疗药物。


    第一代的EGFR-TKI靶向药

    特罗凯(厄洛替尼)易瑞沙(吉非替尼,ZD1839凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药,即表皮生长因子受体(EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI这些药物专门针对外显子1921发生突变进行治疗。吉非替尼,全球首个EGFR-TKI抑制剂,2002年在日本获批。携带EGFR突变的晚期NSCLC患者中,使用EGFR-TKI反应率,无进展生存期和生活质量方面均明显优于基于铂剂的化学疗法,对于晚期的NSCLC患者一线化疗药物一般为铂系,只有30-40%患者达到PR平均总生存期为8-11个月)为晚期NSCLC患者提供了一种新的选择方式。


    最初的临床试验研究了ZD1839用于实体瘤患者的药代动力学、耐受性和疗效。研究结果标明,ZD1839副作用很小。最常见的12级不良事件为痤疮形式皮疹、恶心和腹泻,剂量限制性毒性为腹泻,当日剂量达到700mg时观察到DLT明显高于有效剂量,而且在临床表示中并不常见。 



    药动学试验表明,ZD1839每日给药一次的方案是合适的[3]随后的一项随机、双盲、平行的二期临床试验中,再次研究了ZD1839耐受性和安全性,入组病例为先前接受过至少一个或者两个化疗药物治疗的晚期非小细胞肺癌患者(至少一个为铂剂)研究者以21比例将上述受试者随机分为两组,一组接受口服吉非替尼治疗,500mgPOQD另一组接受口服吉非替尼治疗,250mgPOQD实验结果标明,两组疗效相似,客观缓解率分别为18.4%95%Cl11.5-27.3和19.095%Cl12.1-27.9中位PFS分别为2.7和2.8个月,中位OS分别为7.8和8个月,两组剂量水平相关的不良事件均为轻度,主要为皮肤反应和腹泻。所以,吉非替尼可以作为治疗NSCLC患者的二线药物或者三线药物。


    早期III期研究比较了吉非替尼、厄洛替尼与抚慰剂对化疗失败的NSCLC治疗,接受EGFR-TKI个体生存均得到改善,吉非替尼对亚洲患者和无吸烟史的患者效果更佳。而欧洲和美国也基于BR.21试验给予了厄洛替尼化疗失败的晚期NSCLC二线或三线药物的资格。IPA SSNCT00322452临床研究结果显示,对于既往无吸烟史或有轻度吸烟史的亚洲肺腺癌患者一线治疗中,吉非替尼与卡铂/紫杉醇方案相比,可显著延长患者的无进展生存[5]PFS研究主要终点)其中对意向治疗总体人群及EFGR突变呈阳性患者亚组的无进展生存都有延长。倒霉的大约三分之一的EGFR突变患者显示出对吉非替尼或厄洛替尼的初次耐药,而几乎所有最初受益于治疗的患者最终都会发展成获得性耐药。绝大部分患者经EGFR-TKI一线治疗9-13个月后即出现疾病进展。


    研究发现,吉非替尼原发性耐药与外显子20插入突变相关。与这些数据一致,大多数携带外显子20插入突变的肿瘤患者已被证明对吉非替尼具有耐药性[6]至于获得性耐药,约50%的患者中,归因于位于“关键”EGFR基因的20外显子第790位点上的密码子的错义突变(T790M致使蛋氨酸(M取代了原本处于相应位置的苏氨酸(T也就是T790M突变。这种突变诱导发生吉非替尼或厄洛替尼耐药的方式被认为是由于EGFR和ATP之间的结合亲和力增加而不是EGFR和EGFR-TKI之间的亲和力降低[7]另一种耐药模式认为:TKI治疗前的NSCLC患者存在T790M突变的微小克隆,经TKI治疗后,敏感克隆被杀死,而含有T790M突变的耐药克隆得以保管下来,发生耐药。后期发现,接受第一代EGFR-TKI患者的获得性耐药还与另外三个较不常见的二次突变相关,即D761Y外显子19L747S外显子19和T854A 外显子21突变。


    第二代EGFR-TKI靶向药

    第二代EGFR-TKI靶向药有两种阿法替尼与达克替尼,具有代表性的为阿法替尼。该药物的获批来自关键性LUX-Lung3试验的数据,这是一个涉及EGFR突变阳性肺癌患者的最大规模的全球性III期临床试验,旨在比较阿法替尼与培美曲塞/顺铂联合化疗的效果。


    来自LUX-Lung3研究的数据显示,接受阿法替尼作为一线治疗的患者在肿瘤重新开始生长之前的生存时间达到一年[中位无进展生存期(PFS为11.1个月]而接受培美曲塞/顺铂的患者则稍超过半年(PFS为6.9个月)


    值得注意的携带两种最常见EGFR突变类型(Del19或L858R占所有EGFR突变类型的90%NSCLC患者在接受阿法替尼后的无进展生存期远远超过了一年(PFS为13.6个月)而对照组患者则稍超过半年(PFS为6.9个月)该药物于2013年7月12日获美国食品及药物管理局(FDA 核准上市,作为新型一线治疗药物,应用于通过经FDA 批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC患者。中华民国行政院卫生署食品药物管理局(TFDA 亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。


    第二代靶向药针对的主要EGFR基因位点与第一代相比没有区别,临床实际运用过程中,其疗效并没有优于第一代的靶向药,LUX-Lung8一项多中心随机开放对照三期临床试验,研究在分布于23个国家的183个癌症中心进行,入组的病例为经过铂剂化疗四个周期病情出现进展的鳞状细胞癌(非小细胞肺癌的一种组织学亚型)成年人,其疾病分期为IIIB期或IV期。按11比例将参与者随机分为两组,一组接受阿法替尼,40mgPOQD另一组接受厄洛替尼,150mgPOQD主要终点是意向治疗人群)无进展生存期,主要终点是总生存期。研究标明,与厄洛替尼相比,阿法替尼无进展生存期和总体生存期显着改善,两者三级以上的不良事件发生率相似。


    LUX-Lung7试验是全球首个头对头比较阿法替尼和吉非替尼作为一线药物用于EGFR突变(Del19或L858R阳性的NSCLC患者的二期临床试验,该试验的主要复合终点为独立审查无进展生存期(PFS以及至治疗失败时间(TTF和总生存期(OS主要终点包括客观有效率、疾病控制率、肿瘤体积缩小、患者演讲的结局与安全性。该研究共入组319例(13个国家,64个中心)携带罕见EGFR突变(Del19或L858R晚期NSCLC患者。入组的患者中一半以上是亚洲患者,95%以上都是IV期患者,两组发生Del19突变患者占58%L858R突变患者占42%入组患者以11比例接受每日口服阿法替尼40mg或每日口服吉非替尼250mg研究结果显示与吉非替尼相比,阿法替尼显著降低肺癌进展风险27%和治疗失败风险(HR0.73TTF13.7个月vs11.5个月)关于OS据最新的统计结果,与吉非替尼相比,阿法替尼治疗有改善OS趋势,但未达到统计学意义[8]最常见的治疗相关的3级或4不良反应为腹泻(阿法替尼:13%VS吉非替尼:1%和皮疹或痤疮(阿法替尼:9%vs吉非替尼:3%和肝酶升高(阿法替尼:无VS吉非替尼:9%与治疗相关的严重的不良事件发生率分别为11%阿法替尼组和4%吉非替尼组由于药物相关的不良事件,两组治疗相关停药事件发生率较低,均为6%。


    第三代EGFR-TKI靶向药

    AZD9291又叫Osimertinib第三代EGFRTKI该化合物是不可逆突变体选择性EGFRTKI外显子19缺失型EGFRIC50=12.92nML858R/T790MEGFRIC50=11.44nM野生型EGFRIC50=493.8nM


    AZD9291第一个批准的用于EGFRT790M突变阳性NSCLC患者的EGFRTKI一项三期、随机、开放的国际多中心临床研究中,对Osimertinib和化疗双药治疗T790M突变的肺腺癌患者的疗效进行了研究。该项研究入组了419位经过一线EGFR-TKI药物的治疗发生了T790M突变的肺腺癌患者,研究者将参与者以21比例随机分为两组,一组接受Osimertinib口服治疗(80mgPOQD另一组接受培美曲塞(500mg/m2加卡铂(AUC取值为5或者顺铂(75mg/m2治疗。使用Osimertinib治疗T790M突变的肺腺癌患者的中位PFS明显高于铂加培美曲塞组(10.1个月 vs4.4个月;HR0.3095%CI0.23-0.41P<0.001Osimertinib组(71%;95%CI65-76%客观缓解率明显优于铂加培美曲塞组(31%;95%CI24-40%144例转移至中枢神经系统(CNS患者中,接受Osimertinib治疗的患者的无进展生存期的中位继续时间善于接受铂加培美曲塞的患者(8.5个月 vs4.2个月;风险比为0.3295%CI0.21-0.49上述结果标明,与化疗相比,Osimertinib可以成为经一线EGFR-TKI药物治疗发生了T790M突变的肺腺癌患者的另一种更佳的选择[9]


    AZD9291将会转型为一线治疗药物,虽然这些消息听起来很让人振奋,但仍然要面对一个残酷的问题,AZD9291也会产生耐药,C797S突变是最常见的类型,T790M患者在经AZD9291治疗5-17个月后便会出现C797S突变引起耐药。

    乐伐替尼可以治愈甲状腺癌吗?

    2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼(Lenvanix)用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。

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