布加替尼治疗克唑替尼难治性ALK阳性肺癌II期试验

布吉他滨在一线治疗肺癌效果优于克唑替尼

数据显示，布吉他滨在一线治疗肺癌中显著优于克唑替尼，使疾病进展或死亡风险显著减少一半以上。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，大约5％可检测到间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）重排。克唑替尼是首个被批准用于转移性ALK重排NSCLC（ALK阳性）的ALK抑制剂，其对晚期NSCLC的客观反应率（ORR）为61％~74％，中位无进展生存期（PFS）约为8-11个月。大多数接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者最终会出现进展，原因是：（1）癌症主要生物学特征发生了变化；（2）药物中枢神经系统CNS渗透性差，导致CNS进展；或两者兼而有之。

克唑替尼获得性耐药的机制通常涉及ALK基因改变或旁路激活。克唑替尼耐药后用第二代ALK抑制剂治疗失败的患者中也已经鉴定出继发性ALK突变，包括顽固性G1202R突变。因此，需要新的ALK抑制剂，才能有效抵抗多数ALK突变（并且抑制突变发展）。

布加替尼（布吉他滨、Alunbrig、brigatinib）是下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂，对ALK耐药突变有强效活性。在临床前模型中，布加替尼在临床可达到的浓度下，可有效抑制所有测试的ALK耐药突变（包括G1202R），并克服对其他ALK抑制剂耐药的机制。正在进行的I/II期临床试验（NCT01449461）中，布加替尼在克唑替尼耐药晚期ALK阳性NSCLC患者中产生了较有前景的抗肿瘤活性（ORR，62％;中位PFS，12.9个月）。

然而，在剂量递增和初始II期扩展阶段，一小部分患者出现中度或重度肺部不良事件（AE），出现时间较早（通常在24至48小时内），在起始剂量较高的情况下发生率较高。因此，II期扩展阶段研究了另外两种方案，（1）每日一次90 mg，（2）每日一次180 mg，7日导入期每日一次90 mg。两种治疗方案的抗癌活性类似，总体安全性可接受；导入期可以减少早期肺部AE的发生率，同时提供更好的治疗暴露。

在I/II期试验结果的基础上，研究人员进行了一项随机II期临床试验，以评估布加替尼用于克唑替尼难治性晚期ALK患者阳性NSCLC的疗效和安全性。

共纳入222名患者，来自18个国家的71个中心。患者被随机分配到A组（90 mg，每日一次;n=112）或B组（180 mg，7天导入期，90 mg，每日一次;n=110）接受布加替尼治疗。截至到2016年2月29日，A组64名患者（57％）和B组76名患者（69％）仍继续接受研究治疗，中位随访时间分别为7.8个月（0.1至16.7）和8.3个月（0.1至20.2）。

研究者评估的客观反应率（ORR）为：A组45％（97.5％CI，34％~56％），包括1例CR；B组54％（97.5％CI，43％~65％），包括四例CR。先前化疗过的患者ORR为A组42％（83例患者中35例）和B组54%（81例患者中44例）;两组没有接受过化疗的患者中，ORR均为52％（29例患者中15例）。B组中基线有G1202R突变的一名患者达到PR。

中位至反应发生的时间较短：A组和B组分别为1.8个月（1.7至9.1个月）和1.9个月（1.0至11.0个月）。数据截止时，A组的中位反应持续时间为13.8个月（95％CI，5.6至13.8），B组11.1个月（95％CI，9.2到13.8）。A组和B组中，研究者评估的中位PFS分别为9.2个月（95％CI，7.4至15.6）和12.9个月（11.1个月至未达到）（图2B）。PFS风险比为0.55（95％CI，0.35至0.86）。A组和B组的1年OS率分别为71％（95％CI，60％至79％）和80％（67％至88％）。

布加替尼的全身和颅内反应率较高，无进展生存期较长；180mg剂量（含导入期）显示出比90mg更好的疗效，安全性可接受。

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