布加替尼治疗克唑替尼难治性ALK阳性肺癌II期试验

布加替尼治疗克唑替尼难治性ALK阳性肺癌II期试验

  • 疾病名称:肺癌
  • 药品名称:布吉他滨(布加替尼)
  • 文章类型:治疗效果
  • 布吉他滨在一线治疗肺癌效果优于克唑替尼

    数据显示,布吉他滨在一线治疗肺癌中显著优于克唑替尼,使疾病进展或死亡风险显著减少一半以上。

    非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,大约5%可检测到间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)重排。克唑替尼是首个被批准用于转移性ALK重排NSCLC(ALK阳性)的ALK抑制剂,其对晚期NSCLC的客观反应率(ORR)为61%~74%,中位无进展生存期(PFS)约为8-11个月。大多数接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者最终会出现进展,原因是:(1)癌症主要生物学特征发生了变化;(2)药物中枢神经系统CNS渗透性差,导致CNS进展;或两者兼而有之。



    克唑替尼获得性耐药的机制通常涉及ALK基因改变或旁路激活。克唑替尼耐药后用第二代ALK抑制剂治疗失败的患者中也已经鉴定出继发性ALK突变,包括顽固性G1202R突变。因此,需要新的ALK抑制剂,才能有效抵抗多数ALK突变(并且抑制突变发展)。



    布加替尼(布吉他滨、Alunbrig、brigatinib)是下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂,对ALK耐药突变有强效活性。在临床前模型中,布加替尼在临床可达到的浓度下,可有效抑制所有测试的ALK耐药突变(包括G1202R),并克服对其他ALK抑制剂耐药的机制。正在进行的I/II期临床试验(NCT01449461)中,布加替尼在克唑替尼耐药晚期ALK阳性NSCLC患者中产生了较有前景的抗肿瘤活性(ORR,62%;中位PFS,12.9个月)。


    然而,在剂量递增和初始II期扩展阶段,一小部分患者出现中度或重度肺部不良事件(AE),出现时间较早(通常在24至48小时内),在起始剂量较高的情况下发生率较高。因此,II期扩展阶段研究了另外两种方案,(1)每日一次90 mg,(2)每日一次180 mg,7日导入期每日一次90 mg。两种治疗方案的抗癌活性类似,总体安全性可接受;导入期可以减少早期肺部AE的发生率,同时提供更好的治疗暴露。


    在I/II期试验结果的基础上,研究人员进行了一项随机II期临床试验,以评估布加替尼用于克唑替尼难治性晚期ALK患者阳性NSCLC的疗效和安全性。


    共纳入222名患者,来自18个国家的71个中心。患者被随机分配到A组(90 mg,每日一次;n=112)或B组(180 mg,7天导入期,90 mg,每日一次;n=110)接受布加替尼治疗。截至到2016年2月29日,A组64名患者(57%)和B组76名患者(69%)仍继续接受研究治疗,中位随访时间分别为7.8个月(0.1至16.7)和8.3个月(0.1至20.2)。


    研究者评估的客观反应率(ORR)为:A组45%(97.5%CI,34%~56%),包括1例CR;B组54%(97.5%CI,43%~65%),包括四例CR。先前化疗过的患者ORR为A组42%(83例患者中35例)和B组54%(81例患者中44例);两组没有接受过化疗的患者中,ORR均为52%(29例患者中15例)。B组中基线有G1202R突变的一名患者达到PR。



    中位至反应发生的时间较短:A组和B组分别为1.8个月(1.7至9.1个月)和1.9个月(1.0至11.0个月)。数据截止时,A组的中位反应持续时间为13.8个月(95%CI,5.6至13.8),B组11.1个月(95%CI,9.2到13.8)。A组和B组中,研究者评估的中位PFS分别为9.2个月(95%CI,7.4至15.6)和12.9个月(11.1个月至未达到)(图2B)。PFS风险比为0.55(95%CI,0.35至0.86)。A组和B组的1年OS率分别为71%(95%CI,60%至79%)和80%(67%至88%)。


    布加替尼的全身和颅内反应率较高,无进展生存期较长;180mg剂量(含导入期)显示出比90mg更好的疗效,安全性可接受。


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