第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂研究数据

第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂研究数据

  • 疾病名称:肺癌
  • 药品名称:奥希替尼(AZD9291)
  • 文章类型:治疗效果
  • 乐伐替尼 vs安慰剂治疗放射性碘难治性甲状腺癌

    乐伐替尼在晚期放射性碘难治性甲状腺癌患者的无进展生存期方面有显著改善。

    2009年,关于表皮生长因子受体(EGFR)突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的IPASS研究表明,药物吉非替尼相比化疗有显著优势。第一、二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的III期研究显示,患者的客观反应率ORR为60-70%,无进展生存期(PFS)为9-15个月。


    第一、二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)反应率较高,但是相当一部分患者会产生耐药。研究已经确定了多种获得性耐药机制。最常见的获得性耐药机制是T790 M突变,占EGFR TKI治疗继发耐药的50-60%。关于第一代和第二代EGFR TKI耐药机制的讨论,请参阅本网站其他文章。


    第三代TKI


    鉴于在克服T790 M对第一代TKI耐药方面第二代TKI的效力有限,科研人员开发了第三代TKI,其中包括:奥希替尼、EGF816、olmutinib、PF-06747775、YH5448、avitinib和rociletinib等。第三代药物的特征是,在EGFR突变细胞中比在野生型EGFR(EGFR WT)细胞中的活性显著更高,使其具有突变选择性。奥希替尼(泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291)是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),旨在克服对第一、二代EGFR-TKI药物的耐药性。


    下图总结了第一代、第二代和第三代EGFR TKI的临床前疗效。



    奥希替尼:临床前和临床数据


    奥希替尼是目前上市的唯一一种靶向EGFR的第三代靶向药。奥希替尼在抑制野生型细胞系中EGFR磷酸化方面的效力较弱,对L858R/T790 M突变型的效力比野生型EGFR提高近200倍。在临床前研究中,奥希替尼在移植瘤和转基因小鼠肿瘤模型中表现出较强活性,同时可实现深度和持续的肿瘤消退。此外,奥希替尼还在EGFR突变小鼠脑转移模型中实现持续的肿瘤消退。


    I/II期AURA试验评估了奥希替尼在EGFR TKI治疗进展患者(n=252)的安全性和有效性。最常见的毒性是腹泻(47%),其次是皮疹(40%)、恶心和食欲下降(21%)。尽管32%的患者出现3级以上毒性,但只有7%和6%的患者需要减少剂量或停药。



    疗效方面,客观反应率ORR为51%,疾病控制率(DCR)为84%。中位无进展生存期PFS为8.2个月。T790 M阳性患者亚组中(N=127)DCR为95%,ORR为61%,中位PFS为9.6个月。没有EGFR T790 M突变的患者(n=61)中奥希替尼活性较低,ORR为21%,PFS为2.8个月(95%CI 2.1-4.3)。


    之后,进行了单臂、多中心II期AURA2研究。所有患者(n=210)均为EGFR T790 M突变晚期NSCLC,既往EGFR TKI治疗后进展。ORR为70%,完全反应率为3%,DCR为92%。中位PFS为9.9个月(95%CI 8.5-12.3),中位反应持续时间为11.4个月。总体而言,毒性可控,最常见的可能与治疗相关的3级或4级AE是QT延长(2%)、中性粒细胞减少(1%)和血小板减少(1%)。


    在III期临床试验AURA3研究中,入组419例一代或二代EGFR TKI耐药后T790M突变的患者,比较奥希替尼和培美曲塞铂类化疗的效果。数据显示,奥希替尼可以显著提高ORR,延长患者的中位PFS达5.7个月。此外,在基线合并中枢神经系统转移的患者中,奥希替尼相比化疗可以延长PFS达4个月。更重要的是,相比化疗,奥希替尼严重不良事件的发生率显著更低。

    有关奥希替尼的临床疗效总结,请参阅表1。



    表一


    表1第三代EGFR TKI的临床疗效


    2015年11月奥希替尼获批上市,用于经EGFR-TKI治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC。随后,欧洲药品管理局(EMA)于2015年12月推荐奥希替尼获得相同适应症的有条件上市许可,并于2016年2月完全批准该上市许可。



    2018年4月美国FDA根据III期FLAURA试验批准奥希替尼用于EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变)NSCLC患者前线治疗。该试验的总体结果显示,与使用标准TKI治疗相比,第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼使患者病情进展或死亡的风险降低了54%。此外,对照组的中位无进展生存期为10.2个月(95%CI,9.6-11.1),奥希替尼为18.9个月(95%CI,15.2-21.4)(HR,0.46;95%CI,0.37-0.57;P<0.0001)。


    根据FLAURA研究的结果,奥希替尼可作为EGFR突变转移性NSCLC患者(尤其是脑转移患者)的标准治疗。


    关于肺癌药物的信息,详询老挝第一药房。


    本内容为老挝第一药房版权所有,转载请注明出处。

    老挝第一药房:寻找优质医疗资源,伴您走上康复之旅

    乐伐替尼的推荐剂量及副作用

    肝癌患者服用乐伐替尼的推荐剂量及肝癌患者服用乐伐替尼常见的副作用有哪些

    奥希替尼,泰瑞沙,Osimertinib,Osicent,AZD9291,奥希替尼治疗效果