艾乐替尼耐药后布加替尼疗效咋样

艾乐替尼耐药后布加替尼疗效咋样

  • 疾病名称:肺癌
  • 药品名称:布吉他滨(布加替尼)
  • 文章类型:治疗效果
  • 第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂研究数据

    奥希替尼等第三代EGFR TKI的临床前和临床数据

    间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排使致癌融合蛋白表达;ALK基因重排在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生率约为5%。携带ALK重排的晚期NSCLC(ALK阳性NSCLC)可以用靶向ALK的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进行有效治疗。2011年,欧美癌症治疗机构推荐,晚期ALK阳性NSCLC患者的标准一线治疗为克唑替尼,其客观缓解率(ORR)为74%,中位无进展生存期(PFS)为10.9个月。



    由于获得性耐药,患者对克唑替尼的反应通常比较短暂,因此开发了多种下一代ALK TKI,包括第二代TKI艾乐替尼(Alectinib、阿雷替尼、Alecensa)和布加替尼(布吉他滨、Alunbrig、brigatinib)及第三代TKI lorlatinib。与克唑替尼相比,这些下一代ALK TKI治疗中枢神经系统(CNS)转移更有效,并且对克唑替尼耐药ALK突变有活性。


    布加替尼是第二代ALK抑制剂,旨在克服对克唑替尼的耐药性。在临床前研究中,布加替尼有效抑制了大多数克唑替尼耐药的ALK突变,包括最常见的看门人突变L1196M。在多中心II期研究中,布加替尼在克唑替尼难治性ALK阳性NSCLC患者中具有高度活性。在接受两种布加替尼治疗方案的222名患者中(90 mg每日一次,180 mg每日一次-7天导入期90 mg),客观反应率ORR分别为45%和54%,中位无进展生存期PFS为9.2个月和16.7个月。美国FDA据此加速批准布加替尼,用于治疗克唑替尼难治性ALK阳性NSCLC。



    最近的随机试验已经确定了第二代TKI(特别是艾乐替尼)作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗的新作用。例如,全球随机III期ALEX试验显示,在初治ALK阳性NSCLC中,艾乐替尼在疗效和毒性方面明显优于克唑替尼。艾乐替尼已获批ALK阳性NSCLC患者一线治疗,现已被广泛用作此类患者的标准治疗。尽管如此,对于接受艾乐替尼作为一线或二线治疗的患者,也会出现耐药性,尚未确定艾乐替尼之后的最佳治疗方案。在接受艾乐替尼治疗之后其他第二代TKI是否有效尚不可知。


    临床前研究表明,对于艾乐替尼难治性患者,布加替尼可能是一种潜在有效的治疗选择。布加替尼已被证明对某些艾乐替尼耐药ALK突变(如I1171N,I1171S和V1180L)有显著活性。ALK G1202R是艾乐替尼治疗失败后最常见的耐药突变。在布加替尼治疗后进展患者的肿瘤活检标本中也可检测到这种突变,表明了其对G1202R的次优抑制活性。因此,在艾乐替尼耐药患者中布加替尼的活性可能受特定ALK耐药突变的影响。


    一项多中心回顾性研究分析了布加替尼治疗艾乐替尼耐药NSCLC的疗效和安全性。


    患者特征


    研究人员确定了22名患有晚期ALK阳性NSCLC的患者,艾乐替尼治疗后,患者接受布加替尼治疗。中位年龄为55岁(范围22至76岁),59%为女性。大多数患者从未吸烟(77%)。大多数患者(n=19;86%)接受艾乐替尼治疗后立即接受布加替尼治疗。在开始使用布加替尼前,5名患者(23%)接受过1种ALK TKI(艾乐替尼);13名(59%)曾接受过2种ALK TKI(克唑替尼和艾乐替尼);4名(18%)曾接受过3种ALK TKI(克唑替尼,色瑞替尼和艾乐替尼)。


    艾乐替尼治疗结果


    3名患者的艾乐替尼为一线治疗,其余患者艾乐替尼为二线或二线以上治疗。所有患者由于疾病进展(颅内,n=7;颅外,n=9;颅内和颅外,n=6)而停止接受艾乐替尼治疗。艾乐替尼的中位PFS为10.4个月(95%CI:5.4-13.5个月),艾乐替尼治疗的中位持续时间为12.4个月(95%CI:9.6-17.1个月)。



    值得注意的是,两名患者需要减少艾乐替尼的剂量。在治疗4个月后一名患者由于疲劳、肌痛和肌酸磷酸激酶升高(CPK),其艾乐替尼剂量减至每天两次450mg;6个月后该患者出现疾病进展。另一名患者因为在标准剂量治疗7个月后出现明显的疲劳,艾乐替尼的剂量减为每天两次300mg。此后不久,其颅内和颅内进展。后将艾乐替尼剂量逐渐再次增至每天两次600mg,没有显著反应,该患者因此停用艾乐替尼。


    布加替尼治疗结果


    在22名患者中,18名在基线时病灶可测量。其中3名(17%)观察到对布加替尼的客观反应。9名患者(50%)病情稳定。中位无进展生存期为4.4个月(95%CI:1.8-5.6个月),中位治疗时间为5.7个月(95%CI:1.8-6.2个月)。艾乐替尼治疗后/布加替尼治疗前组织活检的9名患者中,有5名存在ALK I1171X或V1180L耐药突变;其中1名部分反应,3名病情稳定。1名患者活检存在ALK G1202R突变,对布加替尼的最佳总体反应为疾病进展。



    在艾乐替尼难治性ALK阳性NSCLC中,布加替尼的临床活性有限。需要进一步的研究,找出预测对布加替尼反应的生物标志物,并确定艾乐替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的有效治疗方法。


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