激素受体(HR)阳性乳腺癌研究展望

激素受体(HR)阳性乳腺癌研究展望

  • 疾病名称:乳腺癌
  • 药品名称:帕博西尼(palbociclib)
  • 文章类型:治疗效果
  • 精准医学助力罕见或难治性癌症治疗

    根据IMPACT试验的结果,与接受常规治疗的患者相比,使用对应靶向治疗使难治性癌症患者的3年总生存期(OS)增加一倍以上。

    在2018年乳腺癌科学峰会(State of the Science Summit)™期间,美国加州大学旧金山分校乳腺肿瘤临床试验项目主任Hope S.Rugo博士接受采访时讨论了用于HR阳性乳腺癌的CDK4/6抑制剂、对这类药物的耐药机制等。她表示:“激素受体(HR)阳性乳腺癌治疗的下一次跨越式进展很可能围绕早期引入CDK4/6抑制剂、通过无细胞DNA(cfDNA)揭示耐药机制、及PI3K等通路抑制剂开发等方面。”


    “在过去10到12年间,HR阳性晚期乳腺癌治疗领域发生了巨大变化。”虽然研究尚未确定CDK4/6抑制剂耐药的起源,但细胞周期蛋白E表达和FGFR过表达可能是根本原因。

    问:我们对HR阳性转移性乳腺癌中CDK4/6抑制剂了解多少?


    答:CDK4/6抑制剂是近年冉冉升起的抗癌“新星”,正在迅速改变激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HR+HER2-)晚期乳腺癌的治疗格局,可以有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现,为晚期患者争取更多的生存时间。现在有3种CDK4/6抑制剂获批:哌柏西利、瑞博西林和abemaciclib,它们与内分泌治疗相结合可用作一二线或后线治疗。abemaciclib还被批准在化疗后单药用于后线治疗。

    哌柏西利(palbociclib、Palbonix、Ibrance、帕博西尼、帕博西林)

    哌柏西利是美国FDA批准的首个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。基于II期研究PALOMA-1,2015年2月3日美国FDA加速批准哌柏西利联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。2016年2月19日FDA根据一项随机对照III期研究(PALOMA-3)批准哌柏西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。


    哌柏西利(palbociclib、Palbonix、Ibrance、帕博西尼、帕博西林)通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞,CDK4和CDK6酶可推动细胞分裂使癌细胞激增。哌柏西利是首个获批的用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

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    瑞博西林(Ribociclib、Kisqali)


    基于III期MONALEESA-2研究结果,瑞博西林于2017年3月获准用于绝经后妇女HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。在这项研究中,未接受治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受来曲唑联合瑞博西林或安慰剂。瑞博西林联合来曲唑(瑞博西林组)与安慰剂联合来曲唑(安慰剂组)相比,可显著改善患者的PFS[风险比(HR)=0.556,P=0.00000329],安慰剂组的中位PFS期为14.7月。


    Verzenio(abemaciclib)


    药物abemaciclib是第三个CDK4/6抑制剂,基于MONARCH-3研究的结果,2018年2月FDA批准abemaciclib联合AI用于绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

    我们深入了解了这些药物的毒性,如中性粒细胞减少症和其他毒性。使用瑞博西林治疗的少数患者可能出现QT延长。abemaciclib持续给药与更多的腹泻相关,可以通过延迟给药、剂量减少和患者教育加以控制。这些药物的副作用还包括疲劳及某种程度的脱发问题。偶尔会观察到一些患者出现肝酶异常。


    在绝经后患者和绝经前妇女中这些药物可以与卵巢抑制剂联合使用。在绝经前人群中他莫昔芬与瑞博西林联合使用似乎并不安全,因为可能会增强该药物的QT效应。另一方面,据MONALEESA-3试验显示,所有3种CDK4/6抑制剂(即使作为一线疗法)可以安全地与氟维司群(Faslodex、fulvestrant)联合使用。

    在乳腺癌早期CDK4/6抑制剂试验中将有超过15000名女性接受治疗。希望在未来几年我们能够获得更多ER阳性乳腺癌女性可以治愈的数据。进行这类研究重要的是进行长期随访。即使是I期乳腺癌,我们也观察到14%的患者在经过5年辅助内分泌治疗后复发,长达20年后复发风险仍然存在。对于高风险乳腺癌患者,这一比例可能会上升到50%。使用CDK4/6抑制剂可以“将疾病扼杀在萌芽状态”防止复发吗?我们期待看到这些试验结果。研究人员也需要评估生活质量并确定最有可能受益的患者人群。


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