肝癌治疗正在面临一场革命

全球癌症数据发布：肺癌依然居首

近日，世界卫生组织的国际癌症研究机构(IARC)发布了一份针对全球185个国家、36种癌症发病率和致死率的报告。预计今年全球癌症负担持续增长；男性最常见的癌症致死原因是是肺癌。

多吉美（Nexavar，sorafenib，索拉非尼）是第一个将肝癌总生存期（OS）比安慰剂延长近3个月（10.7 vs 7.9个月）的系统疗法。2007年12月，索拉非尼获美国FDA批准为不可切除性肝细胞癌（HCC）的系统疗法。

美国加州大学洛杉矶分校Richard Finn副教授在接受采访时表示：“索拉非尼是肝癌领域的重大发展。它表明，药物可以改善晚期肝癌的生存率，改变了我们对肝癌治疗的成见。“

“以前，尽管没有强有力的数据支持，我们一直认为，在肿瘤中注射药物使其缩小可以提高患者生存率，无论肿瘤的大小或阶段如何，”Richard Finn副教授指出， “但是，随着SHARP（索拉非尼与安慰剂治疗晚期HCC患者）研究的进行，我们意识到，在治疗侵入血管系统或已扩散到肝外的晚期HCC中，药物治疗也可以起作用。”

在接下来的十年中，研究人员在一线研究中使用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行了多项III期临床试验，其中包括brivanib、舒尼替尼（Sutent、sunitinib ）、厄洛替尼（特罗凯、erlotinib 、Tarceva）和linifanib等。

然而，“索拉非尼的优势地位保持了十年多，因为其他药物未能显示出更多的生存获益或相比索拉非尼的非劣效性。”

肝癌靶向药物大爆发

在过去的一年半时间里，美国FDA根据研究结果批准了用于晚期HCC的多个新药（图）。

瑞格非尼（Regorafenib、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂（TKI），于2017年4月获批用于治疗使用索拉非尼治疗后进展的HCC。在III期RESORCE试验中，瑞格非尼加最佳支持治疗的中位OS为10.6个月，而安慰剂加最佳支持治疗为7.8个月（HR，0.63; 95％CI，0.50 -0.78; P <0.0001）。瑞格非尼的客观缓解率（ORR）为10.6％，安慰剂为4.1％（P = 0.005）。

在2018年5月，美国FDA接受卡博替尼（cabozantinib、Cabometyx）用于经治晚期HCC患者的补充新药申请。FDA将在2019年1月14日之前决定是否批准这一申请。该申请的依据为III期CELESTIAL试验的结果。试验中，相比安慰剂，卡博替尼的总生存期改善了2.2个月（10.2 vs 8.0个月），死亡风险降低24％（HR，0.76; 95％CI，0.63-0.92; P = .0049）。

中位PFS为5.2个月，而安慰剂为1.9个月，进展或死亡风险降低56％（HR，0.44; 95％CI，0.36-0.52; P <0.001）。卡博替尼的ORR为4％，安慰剂组不到1％（P = 0.009）。

此外，对于CELESTIAL试验的亚组分析显示，二线卡博替尼治疗对存在肝炎病史的患者尤其有效。 在亚组分析中，卡博替尼显示出乙肝所致肝癌患者的OS获益（9.7 vs 6.1个月; HR，0.69; 95％CI，0.51-0.94）。

乐伐替尼（Lenvatinib、仑伐替尼、Lenvima）也是一种多激酶抑制剂（TKI），于2018年8月获批作为无法切除的HCC患者的一线治疗药物。 

III期REFLECT研究的共同研究者之一Richard Finn副教授评论：“乐伐替尼在生存率方面不劣于索拉非尼，ORR更高，无进展生存期[PFS]和至进展时间[TTP]更长。“

2018年2月在《柳叶刀》杂志上发表的试验结果显示，服用乐伐替尼的中位总生存期（OS）为13.6个月，而索拉非尼为12.3个月（HR，0.92; 95％CI，0.79-1.06）。乐伐替尼的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，是索拉非尼的两倍，索拉非尼为3.7个月（HR，0.66; 95％CI，0.57-0.77; P <.0001）。乐伐替尼的TTP为8.9个月，而索拉非尼为3.7个月（HR，0.63; 95％CI，0.53-0.73; P <.0001）。

乐伐替尼的ORR为24.1％，而索拉非尼为9.2％（比值比为3.13; 95％CI，2.15-4.56; P <.0001）。使用乐伐替尼的中位治疗持续时间为5.7个月，索拉非尼为3.7个月。值得注意的是，与索拉非尼组（10％）相比，乐伐替尼组（18％）发生了严重治疗相关不良反应的比例较高。

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