奥希替尼耐药分子机制

奥希替尼耐药分子机制

  • 疾病名称:肿瘤
  • 瑞格非尼治疗结直肠癌

    瑞格非尼(Regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga)在治疗结直肠癌患者中具有明显的效果,而美国国立综合癌症网络(NCCN)根据治疗效果建议每周递增的策略来治疗

    奥希替尼(OsimertinibOsicent、泰瑞沙、AZD9291)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),它不但能够抑制激活性EGFR基因突变,而且可以抑制携带EGFR T790M抗性突变的EGFR功能。奥希替尼对中枢神经系统肿瘤转移也表现出临床疗效。

    相关试验显示,使用奥希替尼(OsimertinibOsicent泰瑞沙、AZD9291)的患者在肺癌治疗过程中存在持续性的无进展生存期(PFS)获益。 

    随着奥希替尼的广泛应用,获得性耐药仍然是不可避免的临床问题。目前已经发现一系列的耐药机制,包括EGFR C797S突变、MET扩增、替代激酶活化、表型改变和小细胞转化等。

    临床上通常使用铂类双联化疗,来治疗小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者。与对奥西替尼敏感的细胞相比,小细胞肺癌转化的耐药细胞对于紫杉醇更加敏感。这一发现表明,紫杉醇可能是携带小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者的有利选择。

     

    为了探索奥希替尼耐药后的分子机制,美国开展了一项较大队列的耐药性研究。研究人员从4个癌症中心筛选了143例接受奥希替尼单药治疗的EGFR T790M突变阳性(组织或血浆检测确认)晚期NSCLC患者,奥希替尼的疗效评估采用至治疗中断时间(TTD),定义为以服药起点至任何原因导致的停药。

    143名患者中,41名(28名女性[68])患者出现耐药接受了肿瘤下一代基因测序(NGS)。13名患者(32%)中仍可检测到T790M突变,9名患者(22%)观察到EGFR C797S突变。28T790M突变消失的患者中,一些与其他耐药机制相关,包括RETFGFR3BRAF融合和KRAS等。

    保留T790M突变患者中女性比例更高,两组患者的其余临床特征相似。耐药后T790M突变消失的患者中位TTD较短(6.1 vs.15.2个月),表明T790M突变消失患者会出现早期耐药。

     

    这一发现在110AURA研究患者的回顾性分析中得到证实,其中52名患者出现T790M突变消失。在维持T790M突变的58名患者中,24名患者检测到EGFR C797S突变。T790M突变消失的患者mTTD5.5个月,而维持T790M突变的患者mTTD约为12.4个月。分析显示,38例停药时间<5.5个月的患者中有28T790M突变消失,而36T790M保留患者中有26例停止治疗时间>13个月。

    数据分析表明,EGFR T790M是一种关键的生物标志物,不仅可以用于预测患者接受奥希替尼治疗的敏感性,还可以了解奥希替尼耐药的生物学机制。对于奥希替尼耐药的患者,耐药后重新检测T790M突变,是指导后续治疗的重要步骤。

     

    针对奥西替尼耐药,PD-L1抑制剂以及多靶点靶向药物的临床研究正在进行,相信很快就会为非小细胞肺癌患者带来新的选择。

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