非小细胞肺癌ALK抑制剂

卡博替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗

近日，欧盟委员会已批准卡博替尼（cabozantinib、Cabometyx、Cabozanib）用于成人晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗，标志着欧洲晚期肾癌治疗的一大进步。

在第19届国际肺癌大会期间接受采访时，美国加州大学Sai-Hong Ignatius Ou教授讨论了目前用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的ALK抑制剂以及正在进行的研究。他还阐述了使用这些药物的最佳序贯治疗策略。

在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗方面，目前美国FDA批准的ALK抑制剂包括一线疗法克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori)、艾乐替尼(Alectinib、阿雷替尼、Alecensa)和色瑞替尼(Ceritinib、赛立替尼、LDK378、Zykadia)。Ou教授认为布吉他滨（Alunbrig、brigatinib）明年也将获得FDA批准。lorlatinib预计也将在今年年底前获得FDA的批准，是一、二线ALK抑制剂治疗之后的选择。 

Ou教授表示，一些正在进行的临床试验正在该患者人群中比较第二代ALK抑制剂与第一代ALK抑制剂克唑替尼（Xalkori），但确定第二代和第三代ALK抑制剂后的最佳治疗选择将是关键。

问：您就第一代和下一代ALK抑制剂进行了演讲。你在这次演讲中的主要观点是什么？

Ou教授：我想强调ALK阳性NSCLC治疗时代的现状和希望在未来十年实现的目标。其中之一是了解融合基因的融合伙伴较精确的诊断，因为现在有了Alice T.Shaw实验室和Christine M.Lovly实验室的最新临床前数据。

刚发表的一篇论文表明，融合伙伴会影响对不同ALK抑制剂的敏感性。我们需要了解，不仅仅是通过目前的检测手段，而是要真正了解融合伙伴。其次，我们需要研究耐药机制。

推测将来的研究数据会怎样——因为所有第二代ALK抑制剂都与克唑替尼相比——我们希望每一种药物都更有效。关键是：如果开始服用第二代怎么办，以什么作为后续治疗；如果是第三代，后续治疗又是什么？我介绍了Mark A.Socinski博士提交的IMpower150研究数据，其中EGFR+和ALK+NSCLC使用卡铂、紫杉醇（Abraxane）、贝伐珠单抗（Bevacizumab、安维汀、Avastin）和阿特朱单抗（Atezolizumab、Tecentriq）相比单用化疗改善了患者PFS。这可能是将来结合化疗加免疫疗法的途径。许多随机III期试验仍在进行中。

问：我们最近看到一篇新闻稿，布吉他滨作为ALK+NSCLC的一线治疗改善了PFS。你能分享一下你对这些数据的看法吗？

Ou教授：克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori)是第一个专门靶向ALK的药物，于2011年获得美国FDA批准。尽管大多数晚期ALK阳性NSCLC患者最初受益于克唑替尼，但通常在治疗后1年内再次进展。

艾乐替尼(alectinib、阿雷替尼、Alecensa)是一种具有高度选择性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中表现出全身和中枢神经系统(CNS)疗效。2017年底，艾乐替尼分别在欧美获批一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌。

我个人认为，布吉他滨的PFS会比艾乐替尼更长。我的感觉是其数据截止日期非常早。

但我认为PFS将超过艾乐替尼在ALEX研究中实现的25.7个月，布吉他滨可能达到33个月。

问：克唑替尼或色瑞替尼在这方面的作用如何？

Ou教授：在不久的将来，克唑替尼可能会被后来者取代。我可以看到，克唑替尼有用的唯一情况是，如果已经使用lorlatinib，因为克唑替尼可以克服一些对lorlatinib的耐药突变。如果lorlatinib能成为第三代ALK抑制剂的前线标准治疗，那将是至少5年后的事情。

色瑞替尼是一种非常有效的ALK抑制剂。还有其他ALK抑制剂也有作用，但我认为它们不会起主要作用。

问：对于出现CNS转移的患者，您使用的什么样的序贯治疗？

Ou教授：目前，艾乐替尼和色瑞替尼是美国FDA批准的唯一两种作为一线治疗的第二代ALK抑制剂。我预计明年布吉他滨也将获得FDA的批准。我的感觉是布吉他滨有更好的CNS数据。D.Ross Camidge博士发表的最新文章显示，在ALTA-1L研究中，90 mg-180 mg组颅内PFS为18个月。这是目前最长的颅内PFS。布吉他滨可能是不久的将来的首选ALK抑制剂。我们将等待lorlatinib与克唑替尼研究的数据，因为lorlatinib也是CNS渗透性最高的ALK抑制剂之一。它也是目前最有效的ALK抑制剂之一。

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ROS1基因重排作为一种新发现的NSCLC亚型，其发生率约占NSCLC的1%-2%。而克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori)在治疗ROS1发生融合变异的非小细胞肺癌中具有明显疗效。

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