为什么基因4型丙肝患者抗病毒治疗可能失败

为什么基因4型丙肝患者抗病毒治疗可能失败

  • 疾病名称:丙肝
  • 基因治疗有望成为肝癌新疗法

    癌症实际上是一种与基因有关的疾病,癌症的发生和发展与基因的改变有着密切的关系,基因治疗针对的就是肿瘤发生的根源。

    2014年以来,多种对丙型肝炎病毒HCV)有效的直接抗病毒(DAA)药物已获批上市。这些药物及其组合疗法安全且耐受良好,持续病毒学应答(SVR)率非常高,持续病毒学应答即在治疗结束后1224周检测不到HCV RNA。实现SVR可降低与肝病和非肝脏相关疾病的发生率和死亡率。真实世界研究证实了DAA联合方案治疗HCV的安全性和有效性。

    DAA治疗丙肝时代,病毒学失败(最常见的是治疗后复发)很少见。病毒学失败通常是由于患者体内存在对一种或几种DAA药物耐药的病毒。耐药病毒的特征在于其基因组中存在耐药相关取代(RAS),使病毒对相应药物或药物类别易感性降低。通常在抗病毒治疗之前RAS已经存在。 

    在中东和非洲部分地区HCV基因4型非常普遍,在西欧其发生率和患病率稳步上升。尽管存在相当大的亚型异质性,但研究报道,基因4型感染患者的SVR率与其他基因型一样高。事实上,最近对2014-2017年间向美国食品和药物管理局提交的各种HCV治疗方案18项临床试验汇总分析中,573例感染基因4a型(2.1%)的患者中只有12例出现病毒学失败。其中10例发生复发,6例为亚型4d2例亚型4r1例亚型4b1例基因4型未知亚型。两名参与者(亚型4a4d)在治疗期间发生病毒学突破。总体而言,感染亚型4r12例患者中有2例未能实现SVR。最近在卢旺达进行的一项前瞻性研究中,感染HCV基因4型的成年患者用吉二代ledipasvir/sofosbuvirHarvoni、哈瓦尼)进行治疗,确定了基因4型亚型4r,其应答低于其他亚型(SVR率:4r亚型为54%,4k93%,4q90%,4v100%,其他亚型为87%)。

     

    在欧美GS-US-337-1119ASTRAL-1试验中,患者用sofosbuvir/ledipasvirsofosbuvir/velpatasvir治疗,160名基因4型感染患者中有5名(3.1%)为亚型4r吉三代sofosbuvir/velpatasvirEpclusa、伊柯鲁沙、索华迪)

    2015年至2018年期间在法国经历病毒学失败的537DAA治疗患者中,121例(22.5%)感染基因4型,其中27例(22.3%)感染4r亚型治疗失败所有亚型4r患者都存在23个显性NS5A耐药相关替代(RAS),至少包括L28A/C/I/M/VL30R。在接受索非布韦sofosbuvirNS5A抑制剂(达卡他韦daclatasvirledipasvirvelpatasvir)的13名患者中,5名(38.5%)患者在治疗失败时也携带NS5B S282C/T RAS。另一名患者在治疗失败时携带S282C/T RAS。治疗失败时S282C/T RAS发生率在感染基因4r型的患者中显著高于其他基因型包括基因4型的其他亚型

     

    研究人员得出结论:感染亚型4r的患者中较低的SVR率与基线时经常存在NS5ANS5B S282 RAS和随后通过DAA治疗的选择性耐药有关。我们的研究表明,应该先进行基因测定确定患者并使用三联DAA联合方案作为一线治疗。

     

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