细菌肿瘤新机制有望用于肝癌治疗

奥拉帕尼组合有望治疗多种癌症

在子宫内膜癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌患者中，PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib，Lynparza）与mTORC1/2抑制剂vistusertib组合可耐受并且药物的抗癌活性很有前景。

科学家发现了肠道细菌和肝脏抗肿瘤免疫反应之间的新联系。“我们在很多肿瘤模型中都发现：用抗生素处理小鼠，使小鼠体内某些细菌耗尽，肝脏免疫细胞组成也相应发生改变，间接影响肝脏肿瘤生长，”主持这项研究的Tim Greten博士说，“这为癌症治疗开启了一个新天地。”

尽管许多实验室都报道过肠道微生物群与癌症之间的关联研究，但关于肠道细菌对肝癌形成的作用仍知之甚少。 

为了研究肠道细菌是否影响肝脏肿瘤，Greten博士和他的团队对三种肝癌小鼠模型开展了一系列实验。当使用抗生素“鸡尾酒”耗尽肠道细菌后，小鼠肝脏肿瘤越来越小，肝脏转移也随之减少。

为什么肠道细菌耗尽能抑制小鼠肝脏肿瘤生长呢？

研究人员检查了肝脏中的免疫细胞，抗生素处理使小鼠肝脏中NKT（recruited natural killer）细胞数量增加。接下来，他们在三种小鼠模型体内证明，抗生素处理导致的肿瘤生长减缓依赖于这些NKT细胞。

什么因素导致了肝脏中NKT细胞的积累？肝脏毛细血管内壁细胞表达的CXCL16蛋白水平升高引发了NKT细胞积累。

“我们不禁发问，为什么抗生素让小鼠的内皮细胞产生更多CXCL16蛋白？”Greten博士说。“这是一个关键的疑点。当我们发现胆汁酸（bile acids）可以控制CXCL16蛋白的表达后，一切都明了了。”

胆汁酸是肝脏分泌的一种帮助分解脂肪的消化液，肠道共生菌可以介导初级胆汁酸（primary BA）为次级胆汁酸（secondary BA）代谢，来自肠道的血液经过肝脏，为肝脏带来肠道细菌代谢产物，这部分血液占肝脏血液供应的70%，肝脏胆汁酸平衡受肠道细菌代谢影响。

研究人员发现初级胆汁酸上调CXCL16表达，次级胆汁酸抑制CXCL16表达。用万古霉素（vancomycin）消灭小鼠肠道中的革兰氏阳性菌（介导初级胆汁酸到次级胆汁酸代谢细菌）明显提高了NKT细胞积累，并抑制小鼠肝脏肿瘤生长。

“我们喂小鼠吃不同胆汁酸或在小鼠肠道内定植胆汁酸代谢细菌，发现这样也可以改变NKT细胞数量，调控肝脏肿瘤。”因此，肠道菌群变化能影响肝脏免疫细胞功能。最后，研究人员还发现，Clostridium scindens梭状芽孢杆菌，是控制CXCL16表达、NKT细胞积累和肝脏肿瘤生长的调控者之一。

Greten博士解释：“我们知道许多研究证明肠道细菌与免疫反应之间有联系。这项研究的重要意义在于，我们不仅识别了一种新的相关性，而且确定了细菌影响肝脏免疫应答的完整机制。同时，我们注意到，在人类肝脏中，胆汁酸也能控制CXCL16表达。尽管这些还是初步结果，但本研究所描述的新机制很可能用于肝癌患者治疗。” 

2018年3月23日，仑伐替尼（Lenvanix）已在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。

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仑伐替尼+PD-1药物KEYTRUDA治疗肾细胞癌研究最新成果

研究人员在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）lenvatinib（仑伐替尼）与PD-1药物pembrolizumab（KEYTRUDA）联合疗法肾细胞癌（RCC）试验的最新数据和分析。

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