恩曲他滨(emtricitabine，FTC)为胞嘧啶核苷类似物，自2006年始，已依次于欧洲地区和亚洲地区进行多中心、任意、双盲实验、对比科学研究确认其在漫性乙肝(chronic hepatitis B，CHB)患者中的抗病毒治疗功效。恩曲他滨国内中药制剂顺利完成药物试验实验，被准许用以中国CHB患者的抗病毒治疗。为标准恩曲他滨的临床医学运用，《中华实验和临床感染病杂志 (电子版)》、《中国肝部病杂志期刊(PDF)》与《Infection International(Electronic Edition)》内容编辑部邀约中国有关权威专家，对恩曲他滨有关数据信息开展归纳探讨，产生《恩曲他滨抗HBV医治临床医学运用专家共识》，以供临床医生参照。
讨论会的数据来源包含:①Pubmed截止至 2014年3月有关恩曲他滨的参考文献;②中文数据库中有关恩曲他滨的参考文献;③AASLD、EASL和APASL中截止至2014年3月企业年会的会议摘要;④权威专家的本人工作经验与建议。相对应直接证据及强烈推荐级别见。
一、恩曲他滨的药动学
恩曲他滨为胞嘧啶核苷类似物，内服消化吸收后在身体经多步磷酸化后产生活力三磷酸酯，根据与纯天然胞嘧啶竞争掺加病毒感染DNA生成全过程中，最后造成 其DNA链生成终断。内服给药消化吸收快速，遍布普遍，给药1 ~2 h后血液药品浓度值达最高值。身体之外科学研究表明恩曲他滨不经过CYP450酶新陈代谢。恩曲他滨血液药物半衰期约10 h，其肾脏功能清除率较血肌酐清除率高，推断其根据肾小管滤过并经肾小管损伤代谢方式排出来。体外试验及小动物研究表明替诺福韦酯(TDF)与恩曲他滨协同运用具备协作抗HBV功效。恩曲他滨内服消化吸收药动学AUC与Cmax不会受到进餐危害。肾病综合症患者减药计划方案见表2。中国也是有多种恩曲他滨中药制剂与進口恩曲他滨的药物试验科学研究。
推荐意见1:恩曲他滨吃药不会受到饮食搭配危害，肾病综合症患者应依据Ccr调节给药间距(C1)。
二、恩曲他滨医治漫性乙肝
1. 恩曲他滨医治初治CHB患者
Lim等报导的恩曲他滨初治CHB患者的多中心、双盲实验、任意、安慰剂对照临床实验，共列入248例初治HBeAg呈阳性与HBeAg呈阴性的CHB患者，在其中恩曲他滨医治组167例(内服恩曲他滨 200 mg，1次/d)，安慰剂对照组81例。医治48周结果显示恩曲他滨组患者HBV DNA < 400复制/ml的占比明显高过安慰剂效应组(91% vs 2%，P < 0.001);ALT复常率明显 高过安慰剂效应组(65% vs 25%，P < 0.001);病理学改进率明显高过安慰剂效应组(62% vs 25%，P < 0.001)。 恩曲他滨医治48周抗药性率是13%。恩曲他滨组安全系数指标值与安慰剂效应组非常。因而，恩曲他滨单药可合理抑止初治CHB患者的HBV DNA复制，改进患者细胞生物学与病理学指标值，但服药全过程中需紧密检测抗药性状况。
由于恩曲他滨单药治疗CHB患者的抗药性难题，有科学研究讨论恩曲他滨协同TDF或阿德福韦酯(ADV)医治CHB初治患者。Hui等报导了恩曲他滨协同ADV医治CHB的一项双盲实验、对比科学研究，共列入初治HBeAg呈阳性CHB患者30例，在其中恩曲他滨 ADV组14例，ADV 安慰剂效应组16例。医治至96周发觉，恩曲他滨 ADV组患者HBVDNA降低水平好于ADV 安慰剂效应组(-5.30 log10 复制/ml vs -3.98 log10 复制/ml，P = 0.05)。恩曲他滨 ADV组HBV DNA < 300复制/ml且ALT复常患者占比明显高过ADV 安慰剂效应组(78.6 % vs 37.5%，P = 0.03)。ADV 恩曲他滨协同医治至96周未检验到恩曲他滨与ADV抗药性基因变异。因而，恩曲他滨协同ADV医治可合理抑止HBV DNA复制且降低恩曲他滨抗药性产生。
推荐意见2:恩曲他滨用以初治的CHB患者，可合理抑止HBV DNA复制，改进患者细胞生物学与病理学指标值，且安全性耐受力优良;在合乎抗HBV医治条件的 CHB患者中可做为医治挑选之一(A1)。恩曲他滨协同ADV或TDF用以初治CHB患者可充分发挥协作抗HBV功效并降低抗药性产生(B2)。
2. 恩曲他滨医治CHB经治患者:
Santos等报导了恩曲他滨/TDF用以ADV医治不成功患者，可明显抑止HBV DNA复制。该科学研究共列入7例ADV毒理学回复不佳患者，换用恩曲他滨/TDF均值医治23个月，患者均完成HBV DNA小于检验低限，均值HBV DNA载量降低3.0 log10 复制/ml，未检验到肾脏功能损害。科学研究提醒ADV回复不佳患者可考虑到恩曲他滨/TDF协同医治。Berg等报导 恩曲他滨/TDF用以ADV回复不佳CHB患者，共52例患者列入科学研究，在其中39例患者进行168周医治，結果82%患者 得到毒理学回复(HBV DNA < 400复制/ml)，且安全性耐受力优良。Fung等报导恩曲他滨/TDF用以LAM抗药性 CHB患者，共列入139例LAM抗药性CHB患者，医治96周时86.3%患者HBV DNA< 69 IU/ml，且安全性耐受力 优良。替比夫定(LdT)与恩替卡韦(ETV)经治患者换用恩曲他滨/TDF的数据信息有待进一步累积，权威专家联合会充分考虑恩曲他滨/TDF的抗病毒治疗活力与交叉式抗药性状况，也可 将恩曲他滨/TDF做为LdT与ETV经治患者的事后治疗方案 之一。
推荐意见3:LAM(B2)、ADV(B2)、LdT (C2)与ETV(C2)经治患者可考虑到换用恩曲他滨 TDF开展抗病毒治疗，可得到毒理学抑止且安全性耐受力优良。
三、恩曲他滨用以独特HBV病毒感染者抗病毒治疗
1. 恩曲他滨医治人免疫缺陷病毒(HIV)/HBV合拼病毒感染者:
Avihingsanon等报导HIV/HBV共病毒感染者的高效率抗反转录病毒医治(HAART)计划方案中添加恩曲他滨，能抑制HBV DNA复制。科学研究分成恩曲他滨/齐多夫定(AZT)/依非韦伦(EFV)组和恩曲他滨/TDF/EFV组。在其中前面一种列入6例患者，后面一种列入患者10例。医治48周结果显示，恩曲他滨/AZT/EFV组患者HBV DNA均值降低3.25 log10复制/ml，HBV DNA < 170复制/ml患者占比为33%，均小于恩曲他滨/TDF/EFV组(5.32 log10拷 贝/ml，90%，P均< 0.05)。科学研究提醒HBV/HIV共病毒感染者可考虑到在HAART计划方案中添加恩曲他滨与TDF。Engell等报导恩曲他滨/TDF初治的HBV/HIV共病毒感染者，列入初治患者12例，医治至12个月时60%患者得到毒理学回复，至24个月时100%患者得到毒理学回复。結果提醒，HBV/HIV共病毒感染者可在HAART治疗方案中添加恩曲他滨与 TDF，以抑止HBV拷贝。因而，恩曲他滨 TDF能合理抑止核苷(酸)类似物初治与经治HIV/HBV共病毒感染者的HBV DNA复制，改进患者细胞生物学指标值;提议如患者应与此同时开展抗HIV与HBV医治，可在HAART医治中 添加恩曲他滨 TDF。
推荐意见4:HIV/HBV合拼病毒感染者如需与此同时开展抗HIV与HBV医治，可考虑到在HAART医治中包括恩曲他滨 TDF(A1)。
2. 恩曲他滨用以少年儿童CHB患者的抗病毒治疗:
恩曲他滨具备优良的安全系数，在HIV病毒感染者中已被准许用以0~18岁患者抗病毒治疗，在休重> 33 kg且能咽下胶襄中药制剂 患者可内服200 mg，1次/d;不可以咽下胶襄患者，如> 3月龄者，可给与液态中药制剂6 mg/kg，1次/d;< 3月龄者给与3 mg/kg，1次/d。恩曲他滨用以HIV/HBV共感染未 成年人患者的HAART医治可兼具抗HBV医治，但在单纯性CHB患者中未有有关直接证据，充分考虑其功效与安全系数，一般患者可在充足知情同意前提条件下酌情处理精准医疗运用恩曲他滨开展抗HBV医治。
推荐意见5:恩曲他滨可考虑到用以未满十八岁HIV/HBV共病毒感染者的抗HBV医治(B2);一般CHB患者可在充足知情同意前提条件下考虑到精准医疗运用恩曲他滨开展抗HBV医治 (C2)。
3. 恩曲他滨用以怀孕期HBV病毒感染者:
恩曲他滨为英国食品类药监局(FDA)怀孕B级药品，其在HIV病毒感染者中已累积了很多的母婴用品垂直传播阻隔工作经验。英国抗反转录病毒注册网站至2013年7月31日汇报，怀孕期前3个月运用恩曲他滨中药制剂患者1400例，出世不合格率 为2.4%;怀孕期后6个月运用恩曲他滨中药制剂患者669例，出世不合格率为2.1%。出世不合格率与未运用恩曲他滨患者群非常。现阶段恩曲他滨用以怀孕期CHB患者未有有关直接证据，充分考虑其在HIV病毒感染者的运用工作经验及怀孕分期付款状况，一部分怀孕期CHB患者可酌情处理运用恩曲他滨开展保护性母婴传播阻隔及活跃性病毒感染者的抗HBV医治。
推荐意见6:恩曲他滨可在充足知情同意前提条件下酌情考虑用以怀孕期HBV感柒母婴用品垂直传播阻隔(C2)及其怀孕期HBV感柒主题活动者的抗病毒治疗(C2)。
4. 恩曲他滨用以肝移植患者防止HBV再感柒:
现有恩曲他滨 TDF用以防止肝移植手术后HBV再感柒的科学研究报导，在其中Teperman等报导40例原点肝移植患者运用恩曲他滨 TDF 乙肝病毒人免疫球蛋白(HBIG)医治24 星期过后任意停止使用或未停止使用HBIG医治72周，结果显示停止使用HIBG而仅运用恩曲他滨 TDF组患者末见HBV再感柒病案，且安全性耐受力优良。这提醒原点肝移植患者运用 恩曲他滨/TDF HBIG医治24周后可考虑到仅用恩曲他滨/TDF预 防HBV再感柒，但这一科学研究有待更高样本数及更长医治時间数据信息以进一步确认。因而，原点肝移植患者可选用恩曲他滨/TDF用以试管移植后HBV再度感柒的防止。
推荐意见7:恩曲他滨/TDF协同HBIG可用以防止肝移植手术后HBV再感柒(B1);一部分肝移植患者运用恩曲他滨/TDF HBIG医治24周后可考虑到仅用恩曲他滨/TDF预 防HBV再感柒(B2)。
5. 恩曲他滨用以失代偿期肝硬化腹水患者:
Liaw等报导恩曲他滨 TDF医治HBV有关失代偿期肝脏疾病患者的II期临床实验，在其中期结果显示恩曲他滨 TDF组医治一年，HBV DNA < 400复制/ml患者比例为87.8%。ALT复常率是76%。患者Child-Pugh得分与MELD得分均得到改进。这说明恩曲他滨/TDF可合理抑止失代偿期肝脏疾病患者的HBV DNA复制，改进患者Child-Pugh得分。根据此，恩曲他滨 TDF可用以失代偿期乙肝肝硬化腹水患者的抗病毒治疗。
推荐意见8:合乎抗病毒治疗条件的失代偿期乙肝肝硬化腹水患者可考虑到运用恩曲他滨/TDF做为治疗方案之一(A2)。
(一)恩曲他滨医治检测
1. 恩曲他滨医治期内的检测:恩曲他滨医治全过程中解决有关指标值按时检测:①细胞生物学指标值:包含ALT等 肝功能指标应在医治逐渐后每个月检验1次，持续检验3次，之后随病况改进可每3个月检验1次。②毒理学 标示:医治逐渐后每3个月检验1次HBV DNA，每3~ 6个月检验1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe。③HCC监 测:每3~6个月检验AFP与腹腔超声波影像诊断(必需时 行CT或MRI查验)，以初期发觉HCC。④恩曲他滨医治期 间应按时检验血肌酐、肌酸激酶与血乳酸等指标值。⑤医治检测应遵照精准医疗标准，依据患者病况可做相对应调节。
2. 恩曲他滨断药后的随访:尽管有关手册提议合乎相对应条件患者可考虑到停止使用抗恩曲他滨治疗，但权威专家联合会强烈要求恩曲他滨抗病毒治疗治疗应谨慎断药，增加恩曲他滨治疗疗 程可提升功效、降低发作。断药后大半年内最少每 1~两个月检验1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，之后每3~6个月检验1次，最少随访12个月。随访中若有病况转变 ，应减少随访间距。
(二)恩曲他滨的回复具体指导治疗
现阶段有关恩曲他滨继发性无应答与回复不佳患者的提升治疗尚欠缺有关直接证据，充分考虑恩曲他滨与LAM在功效机 制、抑止病毒感染功效及耐药产生等的相近状况，提议参考LAM开展继发性无应答与回复不佳有关诊疗方案，实际可参考《漫性乙肝核苷(酸)类药经治患者抗病毒治疗治疗专家共识》。
(三)恩曲他滨治疗的耐药
恩曲他滨属低耐药遗传基因天然屏障药品，在临床医学运用中应高度关注其耐药状况。身体与身体之外科学研究均说明恩曲他滨耐药结构域与LAM同样，即rtM204V/I±rtL180 M基因变异，恩曲他滨治疗一年的基因型耐药发病率为13%~16%， 但欠缺长期性的耐药数据信息。
在逐渐恩曲他滨治疗前要充足评定患者的治疗条件，详尽掌握患者以往治疗史。免疫应答期的CHB患者除非是需接纳免疫增强剂治疗等特殊情况，一般不建议开展抗病毒治疗治疗。初次发生ALT上升的CHB患者，应剖析其很有可能的发病原因，谨慎逐渐抗病毒治疗治疗。恩曲他滨治疗期内应催促患者标准吃药、按时随访，尽量提升患者依从。如随访发觉患者发生毒理学回复不佳或病毒感染 学提升，应立即确立患者是不是存有依从难题。清除依从难题后，应立即开展HBV基因型耐药检验以确立恩曲他滨耐药状况，相对应调节治疗计划方案。
现阶段针对恩曲他滨耐药拯救治疗直接证据尚不充足。参考LAM耐药拯救治疗状况，可考虑到再加ADV或TDF抗病毒治疗治疗，也可以考虑到换用TDF抗病毒治疗治疗。
推荐意见9:恩曲他滨耐药的拯救治疗可参考LAM，可考虑到再加ADV或TDF抗病毒治疗治疗(C2)，也可以考虑到换用TDF抗病毒治疗治疗(C2)。
五、恩曲他滨的安全系数
恩曲他滨运用于HIV病毒感染者的治疗已累积了很多的安 全性数据信息，目前数据信息说明其具备优良的安全性耐受力。 与别的核苷(酸)类似物类似，恩曲他滨治疗期内应紧密 检测患者血肌酐、血乳酸、肌酸激酶等指标值。
六、恩曲他滨需进一步处理或表明的难题
恩曲他滨用以不一样种类HBV病毒感染者已累积了一定的临床数据，其安全性耐受力已得到普遍认同。尤其是身体外科学研究均确认，恩曲他滨/TDF抑止HBV功效好于TDF单药制剂，为高基准线病毒载量和别的抗病毒的药抑止HBV功效不佳患者给予了新的治疗挑选。但恩曲他滨的耐药难题需造成临床医师的充足高度重视，其用以我国CHB患者的功效与安全系数材料有待累积。本的共识产生的推荐意见是根据目前材料及其参会权威专家见解，伴随着有关直接证据的累积，大家还会继续对相关内容开展升级。
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