原料药的加工工艺杂质很有可能来自起始原料、起始原料引进的杂质以及事后生成物、化工中间体、不良反应物质以及事后生成物、反映中应用的有机化学实验试剂等。现以硼替佐米为例子，融合其制取加工工艺，讨论原料药加工工艺杂质的剖析以及控制方法。

　　硼替佐米由万佳( Millennium)制药业（后被日本武田制药企业收购）和强生公司合作开发，是全世界发售的第一个生成的蛋白酶体缓聚剂，为靶向药物治疗的新式抗癌新药。硼替佐米原料药在固态情况下为三聚体方式（没有水三聚环硼氧烷酸酐构造）存有，在溶液中离解为单个，并与三聚体均衡存有，其中药制剂针剂硼替佐米于2003年在赴美上市，2004年在欧洲地区发售，2005年批准進口我国，用以医治窦汇区骨髓瘤和套体细胞淋巴肿瘤。2015年10月硼替佐米化学物质专利权期满，针剂硼替佐米随后变成中国有机化学药品仿药申请的网络热点种类之一。

　　世界各国均有报导硼替佐米的生成和制取加工工艺，根据汇总剖析，具体制取选用的生成线路较为一致，即在原研药化学物质专利权线路的基本上，以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起始原料，最先与羟基维护的L-苯丙氨酸缩合反应，再脱维护后与2-苯甲酸吡嗪缩合反应，产生硼替佐米蒎烷二醇酯，随后在异丁基硼酸标准下脱蒎烷维护基得到硼替佐米粗品，特制，即得硼替佐米原料药。或者以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起始原料，立即与 N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸缩合反应产生硼替佐米蒎烷二醇酯，再脱维护得到硼替佐米粗品，特制，获得硼替佐米。

　　2. 起始原料以及引进杂质

　　L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由异丁基硼酸和蒎烷二醇反映转化成异丁基硼酸蒎烷二醇酯后，经卤代、羟基替代得到，一般应用其三氟乙酸盐。融合制取加工工艺，其关键有机化学杂质包含：起始原材料蒎烷二醇和异丁基硼酸，化工中间体异丙基硼酸蒎烷二醇酯、卤代物，同分异构体杂质D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯，及其很有可能溶解造成的异戊胺等。该起始原料的手性分子管理中心将立即带到制成品，其同分异构体杂质很有可能再次反映转化成制成品对映异构体R, S-硼替佐米和非对映异构体S, S-硼替佐米，因而同分异构体杂质应做为重要质量控制项。

　　N-吡羰基-L-苯丙氨酸一般由L-苯丙氨酸成酯（如甲酯、三羟基硅酯）后与2-苯甲酸吡嗪反映得到。融合制取加工工艺，剖析其关键有机化学杂质包含：起始原材料 L-苯丙氨酸和2-苯甲酸吡嗪，化工中间体L-苯丙氨酸酯，副产品苯丙氨酸二聚体，及其同分异构体杂质 N-吡嗪羰基-D-苯丙氨酸等。该原材料的手性分子管理中心也立即带到制成品，同分异构体杂质应做为重要杂质操纵。

　　加工工艺中常见的羟基维护的苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，由L-苯丙氨酸与Boc酸酐乙酰化反映得到，其同分异构体也应做为重要杂质操纵。2-苯甲酸吡嗪加工工艺比较完善，可由2-磺酸基吡嗪空气氧化或吡嗪二羧酸脱羧反应制取，其很有可能存有的杂质包含起始原材料和吡嗪羧基酯。

　　硼替佐米构造比较繁杂，起始原料自身也是制成品关键的加工工艺杂质。与此同时，蒎烷构造在制药业领域应用相对性较少，且制成品手性分子管理中心均由起始原材料引进。因而，根据根源操纵的核心理念，原料药制造业企业如选用购入起始原料，应严苛开展经销商挑选和财务审计，充足了解经销商的制取加工工艺，并融合本身加工工艺特性，剖析起始原料的重要品质特性，尤其是起始原料以及杂质在事后加工工艺全过程中的转换和除去状况，目的性地创建起始原材料的内部控制规范。

　　2. 加工工艺化工中间体及副产品

　　硼替佐米的重要化工中间体为硼替佐米蒎烷二醇酯。从构造和反映原理剖析，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸在反映中很有可能产生苯丙氨酸消旋，因而，化工中间体研究过程中仍应开展同分异构体杂质的科学研究和操纵。硼替佐米加工工艺线路中很有可能造成的副产品有异丁基硼酸蒎烷二醇酯、苯丙氨酸二聚体等（化学结构式见图3）。

　　副产品化学结构式

　　针对化工中间体和副产品等杂质，应集中体现过程管理的核心理念，挑选有效的加工工艺线路，在确立杂质构造的基本上，对加料比、重要缩合反应实验试剂、反映液浓度值、溫度、時间、有机溶剂等加工工艺主要参数开展挑选科学研究，明确有效的重要加工工艺流程及主要参数范畴，并在商业化的生产制造转换全过程中，在一定生产规模下开展工艺验证，保证大生产工艺流程的可行性分析和再现性。

　　3. 有机化学实验试剂以及转换物

　　硼替佐米的生成以及起始原料的制取全过程中都应用较多类型的有机化学实验试剂，如L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯生成全过程中很有可能应用二异丙基羟基锂( LDA) 、六羟基二硅基羟基锂( LiHMDS)，N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸生成全过程中很有可能应用N, O-双三羟基硅基乙酰胺，硼替佐米化工中间体及粗品的生成全过程中很有可能应用异丁基硼酸、1-甲基苯并三唑( HOBt) 、炭化二亚胺( DCC, DIC, EDCI) 、N, N-二异丙基乙基胺( DIEA，DIPEA) 、O-苯并三氮唑-N, N, N’, N’-四羟基脲四氟硼酸酯( TBTU)、O-( 7-氮杂苯并三氮唑) -N, N, N’, N’-四羟基脲四氟硼酸盐( TATU) 等。解决这种有机化学实验试剂以及转换物质的来源于和动向开展剖析科学研究，累积充足的数据信息，制订有效的控制方法。

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