现阶段耐多药肺结核（MDR-TB）仍是一种严重危害儿童身心健康的比较严重传染病。据调查，全世界每一年有2.五万~3.2万儿童发展趋势为MDR-TB，占儿童肺结核的3%，在其中约22%的患儿身亡［1-2］。利奈唑胺具备极强的抗结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）活性，在治疗成年人MDR/普遍抗药性肺结核(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)中表明了优良的临床医学功效（痰MTB塑造转阴率是88.5%，治疗通过率为77.4%）［3］。2019年世卫组织（WHO）［4］再次调节了治疗MDR-TB药物排序和计划方案，将利奈唑胺由可选择关键药物提高至首选关键药物，高度肯定了其治疗MDR-TB的临床医学使用价值。近些年利奈唑胺被用以治疗儿童MDR-TB，获得了一定进度。因而，现融合世界各国有关参考文献和手册，对利奈唑胺治疗MDR-TB患儿的现状以及存在的问题开展汇总剖析，以推动其在儿童中的有效运用。
1利奈唑胺的抑菌活性及药代学特点
利奈唑胺属恶唑烷大环内酯抑菌药物，对MTB 最少抗菌浓度值（minimal inhibitory concentration，MIC）为 0.125～1.000 mg/L，对比较敏感和抗药性MTB及瓦解活跃性菌和持留菌均具备极强的抑菌活性。利奈唑胺根据与MTB核糖体50S亚基融合，功效于23S rRNA、核糖体L4和L22、Erm-37甲谷丙转氨酶及WhiB7调整蛋白质等，抑止70S起止物的产生，在翻译前期阻拦蛋白质合成而充分发挥抑菌功效。利奈唑胺为時间依赖感抗结核药物，与别的二线药物有协作抗MTB功效，与蛋白质生成缓聚剂和常见抗结核药物无交叉式抗药性［5-8］。
利奈唑胺内服消化吸收优良，溶出度为100%，血浆蛋白融合率是31%。机构透水性高，关键遍布于血液丰富多彩的机构，如肺、脑（血脑屏障透亮率是40%~70%）等［7,9］。利奈唑胺血液药物半衰期为3.5~6.0 h，70%的利奈唑胺在血液和机构经非酶方式-吗啉环空气氧化新陈代谢（与胰蛋白酶P450不相干），造成无抑菌活性的羟基乙酯酸和羟酰甘氨酸类化合物，最后关键由尿（小量经便）排出来身体之外，其他30%以原型经肾脏功能代谢，对肝肾功能无显著危害［7］。
2利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的现况
2.1 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的临床医学直接证据品质较低 近些年相继有科学研究报导，协同利奈唑胺治疗儿童MDR-TB均获得优良的功效。Garcia-Prats等［10］汇总8项科学研究，总共18例MDR/XDR-TB患儿，经含利奈唑胺计划方案（从异烟肼、乙胺丁醇、莫西沙星/左氧氟沙星/左氧/环丙沙星、卡那霉素/阿卡米星/卷曲霉素/氨苄青霉素、吡嗪酰胺、利福布汀、阿奇霉素、乙硫异烟胺、阿莫西林胶囊/克拉维酸、对氨基水杨酸、亚胺培南/美罗培南、γ干扰素栓、环丝氨酸、特立齐酮和氯法齐明中，选择4~10种药）治疗3~25个月，MTB塑造所有转阴（多在1~3个月后），83%的患儿得到显著成绩。Prieto等［11］剖析了意大利15例肺结核患儿，在其中6例MDR-TB，给与含利奈唑胺计划方案（从阿卡米星/卷曲霉素、环丝胺酸、莫西沙星/左氧、阿莫西林胶囊/克拉维酸、乙胺丁醇和乙硫异烟胺中，选择4~5种药）治疗，治疗过程12~22个月，所有患儿临床表现和影像诊断均获得改进。殊不知现阶段大多数科学研究限于小量的临床病例汇报，急需解决进行高品质、多管理中心、大样版的随机对照临床实验。
由于利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的有关临床医学直接证据品质较低，且很有可能造成 比较严重的副作用，英国食品类及药物监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧盟国家［12］并未强烈推荐其用以治疗儿童MDR-TB。殊不知因为可用以儿童MDR-TB药物贫乏，WHO［4］、西班牙［13］及在我国［7］手册强烈推荐利奈唑胺可用以治疗儿童MDR-TB。利奈唑胺的儿童适应证、禁忌症以下［4,7,13-14］。
适应证：（1）利福平抗药性（Rifampicin resistant，RR）/MDR-TB患儿，WHO强烈推荐利奈唑胺为治疗RR/MDR-TB首选关键药物［4］；（2）危重症，不易治儿童结核性心肌炎（tubercular meningitis，TBM），如RR/MDR/XDR-TBM，不断高烧、不断高热惊厥及显著脑血管意外、脑膜大脑炎型、脊髓型的危重症TBM，基本治疗实际效果较差的不易治TBM。
禁忌症：（1）对利奈唑胺或其成份皮肤过敏；（2）2周内或已经运用抑止单胺氧化酶A或B药物，如苯乙肼、异卡波肼。
相对性禁忌症：（1）敏感度肺结核；（2）潜在性骨髓抑制（如肿瘤化疗后、中严重贫血、白细胞计数或血小板低）；（3）眼睛视力危害、视野缺损；（4）血压值未操纵或操纵不佳；（5）比较严重肾脏危害。
2.2 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的最好使用量和治疗过程并未确立 儿童利奈唑胺药代学数据信息多来源于非MTB感柒科学研究。其在MDR-TB患儿中的最好使用量和治疗过程并未确立，急需解决大量有关的药代-药效学科学研究。现阶段利奈唑胺可参考表1给药，优先选择采用WHO计划方案。
2.2.1 利奈唑胺的强烈推荐使用量和次数 早产婴儿（<34怀孕周数）和新生婴儿利奈唑胺身体清除率与成年人类似，出世7 d内快速上升［15］，以后其清除率随年纪提高慢慢减少，十二岁时贴近成年人，其存有年纪依靠的药动学转变 ［16］，因而婴儿应提升给药次数。儿童给药计划方案见表1，但这种计划方案并不是所有根据MTB感柒患儿制订。根据MDR-TB患儿的人群药代实体模型表明，利奈唑胺［10~20 mg/（kg・d）］在患儿身体曝露量高过成年人600 mg/d的曝露量。因而，降低利奈唑胺的现阶段强烈推荐给药使用量仍可获得优良功效，与此同时可降低副作用［17］，但尚需临床医学认证。
2.2.2 利奈唑胺较大使用量 研究发现，600 mg/d利奈唑胺的除菌活性高过300 mg/d［18］，当使用量做到1 200 mg/d时，其初期除菌活性高些［11］。殊不知有荟萃分析提醒，利奈唑胺治疗成年人MDR-TB，总产量＞600 mg/d组较≤600 mg/d临床医学功效无明显增强［7］。但伴随着使用量提升，副作用发病率显著上升。利奈唑胺1 200 mg/d给药，病人的副作用风险性很有可能为600 mg/d的4.5倍［19］；600 mg/d病人副作用发病率为300 mg/d的2.7倍［20］。因而，手册强烈推荐利奈唑胺的日较大使用量多见600 mg。
2.2.3 利奈唑胺的治疗过程 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的治疗过程较长。WHO提议最少6个月乃至全过程（18~20个月）［4］，在我国专家共识强烈推荐9~24个月［7］，而英国专家共识觉得应不断到患儿不可以承受。除此之外，有专家学者明确提出了高使用量短期内加强和小剂量推进治疗计划方案，如900~1 200 mg/d，治疗过程1~3个月，随后1 200 mg，每星期3次，但每48 h 给药1次，药物的抑菌活性小于每24 h给药［22-23］。
2.3 利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的副作用 利奈唑胺副作用有消化系统反映、疹子、骨髓抑制及外展神经变病和眼睛神经变病等［7,24］，与给药時间和使用量有关［11,17］，儿童副作用发病率小于成年人［10］。血小板低、缺铁性贫血、疹子等副作用多产生于治疗后7.5 d（4~18 d），在其中72.2%产生于治疗后10 d，药物减药或断药后可减轻［24］。当治疗过程＞14 d，血小板低（儿童发病率约为14.5%［24］）和缺铁性贫血（儿童发病率约为45%［25］）等产生风险性提升［26］。当治疗过程＞28 d，不良反应产生风险性显著上升［27］。因而，FDA强烈推荐利奈唑胺的治疗过程为28 d。利奈唑胺治疗MDR-TB的治疗过程较长，不良反应产生风险性很有可能会上升，应紧密检测。
外展神经变病及眼睛神经变病产生体制并未彻底表明。现阶段觉得病菌23S rRNA和哺乳类动物膜蛋白16S rRNA包括共享资源保守序列，构造具备开放阅读框。利奈唑胺可与此同时融合病菌及哺乳类动物膜蛋白rRNA，造成膜蛋白蛋白质生成遇阻和功能问题，造成 神经病变［28］。
成年人MDR-TB病人中利奈唑胺有关外展神经变病发病率为47.1%，对维生素B6治疗无反映且多不可逆，但断药后一部分病人迟缓修复［10］。现阶段缺乏儿童MDR-TB 神经病变大样版评定。非洲一项调查报告了MDR/XDR-TB患儿外展神经变病发病率为14%（1/7例），药物减药后减轻［29］，糖尿病患者是MDR-TB患儿神经病变的风险源［30］。
成人视神经病变发病率为13.2%［26］，产生在利奈唑胺治疗后16 d（均值七个月），断药后变病可减轻，但可造成 永久眼睛视力危害［10,26,31-32］。Nambiar 等［32］剖析8例神经病变患儿（利奈唑胺的治疗过程4周~一年），在其中5例外展神经变病，1例眼睛神经变病和2例周边合拼眼睛神经变病，5例（其他3例未汇报）断药2周~6个月后减轻，1例发生视神经萎缩。Agashe和Doshi［33］汇报1例六岁MDR-TB患儿，内服含利奈唑胺（10 mg/kg）治疗计划方案，治疗一年后发生眼睛神经危害，断药后彻底恢复。利奈唑胺治疗儿童MDR-TB的治疗过程较长，神经病变风险性随着上升，因而，治疗中应按时评定中枢神经系统和眼睛神经变病。
3利奈唑胺与别的药物的相互影响
利奈唑胺可以非可选择性、可逆性地抑止单胺氧化酶，与肾上腺激素能或5-5羟色胺类药物共用时，造成变压效用或5-5羟色胺综合症。与阿奇霉素共用时，可提升利奈唑胺曝露量，副作用风险性上升［10］。
高使用量异烟肼、环丝胺酸和特立齐特可造成外展神经变病［10］，利奈唑胺与其说联用是不是提升外展神经变病风险性，未有充裕数据信息。核苷类抗反转录病毒药物根据抑止膜蛋白蛋白质生成也可以造成外展神经变病，与利奈唑胺联用，很有可能提升神经病变风险性，但证据不充分。3例人们免疫缺陷病毒（HIV）-MDR-TB共感染患儿，给与含利奈唑胺计划方案治疗7~27个月，均发生副作用，1例乳酸酸中毒（治疗后七个月），1例外展神经变病（治疗后24个月），2例慢性胰腺炎（治疗后七个月和八个月），1例骨髓抑制（治疗后25个月），最后1例患儿药物减药，1例患儿药物停止使用［29］。因为潜在性的比较严重副作用（如神经病变）及临床数据贫乏，HIV-MDR-TB共感染患儿运用利奈唑胺前，需及时止损。
4MTB对利奈唑胺的抗药性率持续上升
近些年MTB对利奈唑胺抗药性率显著提高（1.9%~37.0%），关键与编号MTB23S rRNA遗传基因rrl（如g2294a、g2814t结构域等）和核糖体 L3 蛋白质遗传基因rplC（如C154R和T460C结构域等）基因突变相关［34-35］。在我国专家学者对158株MDR-TB开展抗药性检验，利奈唑胺抗药性率是10.8%，常见于北京市基因型MTB，仅29.4%耐药菌检验到rrl和/或rplC基因变异［36］。有科学研究根据对利奈唑胺诱发154株抗药性MTB全基因组测序，除rrl和rplC外未发觉新的基因突变遗传基因［34］。利奈唑胺抗药性造成与服药時间及半衰期小于MIC值有关，抗药性株可在不一样患儿间散播。因而，应给与儿童最好使用量和治疗过程，避免 耐药菌造成［15］。
5总结与未来展望
利奈唑胺在治疗儿童MDR-TB中表明了优良的功效，为提升其治疗率给予了更高很有可能，但仍存有一些难题。第一，利奈唑胺治疗儿童MDR-TB实效性和安全系数直接证据品质较低；第二，利奈唑胺治疗儿童MDR-TB/HIV-MDR-TB的最好治疗计划方案并未被强烈推荐；第三，利奈唑胺的抗药性难题日益突显。因而，将来应进行大量高品质临床实验，确立利奈唑胺的最好计划方案，以提升少年儿童MDR-TB的功效，减少耐药率。
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