专家强调MCL中CDK4/6抑制的早期发现

Palbociclib是一种CDK4/6抑制剂,已在人原代样本和BTKC481S突变的套细胞淋巴瘤细胞系中成功地对抗ibrutinib的耐药性.

它的使用引发了一项针对MCL中CDK4的联合疗法的研究,Selina Chen-Kiang博士说.

Selina Chen Kiang,博士

Selina Chen Kiang,博士

Palbociclib(Ibrance),一种CDK4/6抑制剂,已在人原代样本和具有突变BTKC481S蛋白的套细胞淋巴瘤(MCL)细胞系中成功地对抗ibrutinib(inbruvica)耐药性。Selina Chen Kiang博士说,它的使用引发了一项针对MCL中CDK4的联合疗法的研究,

,而CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域受到了广泛关注,针对CDK4似乎是MCL的一个合理途径,陈江说,CDK4和cyclin D1的失调是MCL细胞无限制增殖的基础。此外,针对淋巴恶性肿瘤中的肿瘤细胞提供了比实体肿瘤更独特的优势,因为这些细胞可以实时纯化。

来自MCL中涉及CDK4/6抑制剂的临床试验数据可能为希望在实体肿瘤中使用这些药物的研究者提供更好的了解,陈江补充道:

陈江开发了palbociclib的一期临床试验来解决这一问题,其结果在2018年AACR年会上进行了讨论。对MCL患者给予Palbociclib治疗12天,在同步S期折返后给予硼替佐米(Velcade)延长G1期阻滞,6例接受方案治疗,1例进展,1例完全缓解6年,提示CDK4抑制重编程MCL

在对靶向肿瘤的采访中,Weill Cornell Medicine病理和免疫学教授陈江,讨论了目前研究MCL中CDK4/6抑制剂的研究。

靶向肿瘤学:请概述一下您对MCL中CDK4/6抑制剂的讨论。

陈江:我谈到了如何靶向细胞周期,特别是CDK4/6。这就是细胞进入周期的地方。我们已经走过了很长的一段路—2014年,只有1种CDK4/6抑制剂,现在有3种FDA批准的用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂,还有2种(更多)正在研制中。

具体来说,我们的工作是设计通过联合治疗靶向CDK4的方法。另外,了解为什么它对一些患者有效而对其他MCL患者无效。这是解决这个问题的最佳系统之一,因为每个病人的肿瘤细胞都有染色体易位。因此,它过度表达cyclin D1,它是CDK4复合物的一个伴侣。所有这些患者也都过度表达CDK4。针对淋巴恶性肿瘤中的肿瘤细胞有一个独特的优势,那就是你不能进入实体肿瘤;你可以实时净化细胞。这让我们可以问,将有反应的患者和不会有反应的患者的细胞有什么不同。

在我们完成的第一阶段试验中,CDK4/6抑制剂与蛋白酶体抑制剂依次结合。这种方法的一个非常重要的部分是纵向分析,这意味着你使用每个患者的基线作为他们自己的对照。然后我们问:“在用CDK4/6抑制剂治疗后,但在第二种药物出现之前,基因表达有什么变化?然后我们问:“应答者和无应答者有什么区别?”?通过这样做,我们现在有了候选的生物标记物。

靶向肿瘤学:还有下一步吗陈江:靶向CDK4/6的关键是联合治疗。我们希望它无毒,所以必须了解其机制。通过这样做,我们现在已经完成了后续的临床试验,将FDA批准的CDK4/6抑制剂palbociclib与Bruton酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib结合起来。在第一阶段的试验之后,它看起来很棒;它非常耐用,毒性低,而且prel的完全反应令人难以置信模拟分析。我们还知道在分子遗传学水平上,应答者和无应答者之间的区别。第一阶段的试验已经结束,我们期待着第二阶段来验证我们在第一阶段研究中发现的一切。

靶向肿瘤学:是否存在可预见的障碍陈江:是的。我们所做的利用纯化肿瘤细胞的优势,使我们知道肿瘤细胞正在发生什么。我们必须处理肿瘤及其微环境,特别是免疫细胞,因为检查点的作用对所有癌症都非常重要。我们往那边走。另一件事是了解如何靶向肿瘤细胞并保留正常细胞。新陈代谢也将发挥重要作用。

还有,我们很少有病人在治疗上取得进展。到目前为止,我们只有4个(取得了进步),这是了不起的。通过纵向测序,我们知道复发期间与他们反应时间的差异。我们有这些工具,我们正在为这些病人设计挽救疗法。

一个挑战是这些问题中的一些不能在免疫缺陷小鼠模型中解决。但这是一个非常特殊的时期,我们可以做到。

有针对性的肿瘤学:你希望肿瘤学家从这些早期发现中吸取什么陈江:我们关注的是淋巴瘤,这样我们就可以找到在实体瘤中不容易找到的答案。我确信在血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中有共同的作用机制。其中一些临床试验结果也适用于实体瘤。我希望大家能合作。

我们正处在一个非常特殊的时期。2014年,我们才刚刚起步,4年来我们真的走了很长的路。

引用:

Liberto MD,Martin P,Huang X,et al。抑制IRF4和CYTIP释放抗肿瘤干扰素在CDK4抑制治疗中的作用。在:2018年AACR年会会议记录;2018年4月14日至18日;伊利诺伊州芝加哥。摘要1523.“