温伯格认为对BRAF突变的CRC患者更积极的治疗

Zev A.

Wainberg,医学博士,最近讨论了他在治疗结直肠癌和肝细胞癌患者时所做的治疗考虑和决定.

加州大学洛杉矶分校胃肠肿瘤项目的联合主任温伯格解释了他的治疗决定,他是在一个有针对性的基于病例的同侪观点的肿瘤现场项目中,根据两个胃肠病例场景做出的.

Zev A.Wainberg,MD

Zev A.Wainberg,MD

Zev A.Wainberg,MD,最近讨论了他在治疗结直肠癌和肝细胞癌患者时所做的治疗考虑和决定。Wainberg,加州大学洛杉矶分校胃肠肿瘤项目联合主任,解释了他基于2个胃肠道病例的治疗决定,在一个有针对性的肿瘤学基于病例的同伴透视计划中。

病例1

2016年2月

一名53岁的白人男子,之前未接受结肠镜检查主治直肠出血和腹部压痛的医生。他的既往病史包括高血压,β受体阻滞剂控制得很好,他母亲死于乳腺癌家族史。

他接受了结肠镜检查和活组织检查,发现右结肠有溃疡性非梗阻性肿块。病理结果证实为低分化腺癌。他的分子检测是BRAF突变,微卫星稳定。

腹部、骨盆和胸部的CT显示多个肝脏病变和右肺下叶的一个大结节。他后来被诊断为右半结肠转移性腺癌,TIVN0M1。

在确定该病人的全身治疗时,你考虑哪些因素

突变型结肠癌有多种治疗方法,包括基于FOLFOX的治疗或基于氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)的治疗。FOLFOXIRI是一种更具攻击性的治疗方案,在意大利部落研究中有代表性。1我们知道预先添加3种药物方案FOLFOXIRI加贝伐单抗的价值和生存优势,应该讨论这种生存优势是否值得增加毒性。就我个人而言,我认为尤其是braf突变患者,FOLFOXIRI需要被视为一种预先的治疗方案。在部落研究的子集分析中,FOLFOXIRI+bevacizumab方案在braf突变组特别有效。基于这一点,以及对brafis是一个不良预后标志的清楚理解,考虑更积极的治疗方法是合乎逻辑的。

患者是否应该进行额外的基因检测

不,他已经有擦伤了。因此,在这种特殊情况下,在我们现有的基础上增加更多的分子数据是没有实际价值的。

就生物治疗的反应而言,右侧肿瘤和左侧肿瘤的意义是什么

独立于brafmutation,我们知道右侧患者的表现比左侧患者差。这来源于CALGB/SWOG 80405研究的数据,在该研究中,你可以看到回顾性但明确的证据,证明左侧肿瘤患者的生存率有所提高。2这些数据足够令人信服,我们对这些数据感到满意。认为一线治疗更具攻击性是有价值的观点[与这组患者一致],这就是为什么我们会提前加入伊立替康。这就是为什么推荐使用FOLFOXIRI的原因。

患者开始使用5-氟尿嘧啶、叶酸、奥沙利铂(FOLFOX)和贝伐单抗(Avastin)。在治疗2级中性粒细胞减少症三个月后,

,他的第二次随访显示两个肝脏病变减少了35%,肺部病变稳定。他继续使用FOLFOX 6个月,然后由于1级神经病变而改用卡培他滨(希罗达)和贝伐单抗。

2017年1月

患者在放射和生化方面表现良好;然而,11个月后,他出现间歇性呼吸短促,尽管他继续正常活动,ECOG表现状态为1。影像学检查显示一个新的3毫米肺部病变,胸膜病变增大,肝脏病变稳定。

患者用伊立替康联合vemurafenib(zelbaraf)和西妥昔单抗(Erbitux)治疗,效果良好,持续4个月,但随后进展并开始使用雷戈拉非尼(Stivarga)。

此时治疗的选择是什么

对于二线治疗,可以选择FOLFIRI加或不加bevacizumab。这样做的想法是,基于患者已经接受了FOLFOX加贝伐单抗治疗,您可以继续使用FOLFIRI加贝伐单抗进行二线治疗。这一概念是基于TML研究的。3该研究表明,接受贝伐单抗加FOLFIRI二线治疗的患者比未接受贝伐单抗治疗的患者表现更好。

另一个选择是FOLFIRI加西妥昔单抗。包括FIRE-3试验在内的多个试验表明,kraswild型患者可以作为一种选择使用该方案。4然而,BRAF突变患者在EGFR抑制剂方面不如非BRAF突变患者。

第三种选择是伊立替康加上BRAF抑制剂vemurafenib。这是一个有趣的选择,因为根据SWOG 1406试验的数据,现在根据国家综合癌症网络指南,虽然没有得到批准,伊立替康加维穆拉非尼加西妥昔单抗比不加维穆拉非尼要好。5因此,这种方法也是一个非常重要的考虑因素。

其他包括雷戈拉非尼和三氟尿苷/替吡拉西(TAS-102),尽管我不认为这是目前的一个选择。

有一个国际临床试验正在进行中,称为BEACON试验,它是[评估安可拉非尼加西妥昔单抗加或减联二胺嘧啶与研究者选择伊立替康/西妥昔单抗或福菲里/西妥昔单抗的比较](NCT 0292824)。这是阻断突变型结肠癌的另一种方法。在这一点上,这对患者也是一个很好的选择。

在雷戈拉非尼上启动患者的基本原理是什么,您将以什么剂量启动

“”

“”

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“”此时,患者已通过所有其他批准的治疗。他在伊立替康、维穆拉非尼、西妥昔单抗和福尔福克斯上取得了进步。所以,基本原理是使用雷戈拉非尼。ReDOS试验的数据显示,从毒性方面来说,从80毫克剂量递增策略开始比从160毫克剂量递增策略开始要好。6这是一个合适的方案,现在是时候做了。

病例2

2014年2月

一名63岁的亚洲男性慢性乙型肝炎病毒感染者在常规超声监测肝细胞癌可疑发现后,被转为进一步的影像学研究

实验室结果显示:甲胎蛋白,5400 IU/mL;血小板,230000细胞/mcL;胆红素,1.0 mg/dL;白蛋白,3.5 g/dL。无肝性脑病,无腹水。Child-Pugh分级为

,CT扫描显示右肝叶2个病灶,大小分别为2cm和5cm,无肝外病变。活检结果显示2级肝癌伴中度纤维化。两个病灶均以R0边缘切除。

患者的预后如何

患者由于有Child-Pugh甲级,且可切除,预后略好于一般肝癌患者。肝功能也很好。但是没有证据表明肝癌有辅助治疗作用。事实上,在这种情况下,对索拉非尼进行的最大规模的研究对任何改善都是负面的例;)转移性结直肠癌(mCRC)患者(pts)总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)的肿瘤定位:CALGB/SWOG 80405(Alliance)分析。临床肿瘤学杂志,2016;34(15 suppl;abstr 3504)。doi:10.1200/JCO.2016.34.15ôsuppl.3504。Bennouna J、Sastre J、Arnold D等;ML18147研究调查员。转移性结直肠癌首次进展后继续使用贝伐单抗(ML18147):一项随机3期试验。柳叶刀迎面而来。2013年;14(1):29-37。doi:10.1016/S1470-2045(12)70477-1。Stintzing S,Miller Phillips,适度DP等;FIRE-3调查人员。BRAF和RAS突变对FOLFIRI+cetuximab和FOLFIRI+bevacizumab一线疗效的影响:FIRE-3(AIO-KRK-0306)研究分析。欧洲癌症杂志。2017年;79:50-60。doi:10.1016/j.ejca.2017.03.023。Kopetz S、McDonough SL、Karlyle Morris V等。伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合vemurafenib-inBRAF突变转移性结直肠癌的随机试验(SWOG 1406)。临床肿瘤学杂志。2017年;35(4增刊;文章摘要520)。doi:10.1200/JCO.2017.34_suppl.520。Bekaii Saab TS、Ou FS、Anderson DM等。雷戈拉非尼剂量优化研究(ReDOS):评价雷戈拉非尼治疗难治性转移性结直肠癌(mCRC)剂量策略的随机II期试验—累积网络研究。临床肿瘤学杂志。2018;36(4 suppl;abstr 611).doi:10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.611。Bruix J、Merle P、Granito A等。肝细胞癌(HCC)患者在三期Resource试验中接受sorafenib(SOR)治疗期间肿瘤进展模式的生存率,比较二线治疗与雷戈拉非尼(REG)或安慰剂的疗效。临床肿瘤学杂志。2017年;35(4补编;第229条)。doi:10.1200/JCO.20135.4_suppl.229。Crocenzi TS、El Khoueiry AB、Cheung Yau T等。sorafenib(sor)中的Nivolumab(nivo)-原发性和有经验的晚期肝细胞癌患者:CheckMate 040研究。临床肿瘤学杂志,2017;35(15增刊;文章摘要4013)。doi:10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4013