记忆性T细胞可预测CLL患者对CAR-T细胞治疗的反应

宾夕法尼亚大学最近进行的一项研究结果可能表明,为什么一些慢性淋巴细胞性白血病患者对组织化学白细胞具有耐药性,同时可能提供一种增强患者反应的途径.

J、 Joseph Melenhorst,博士

J.Joseph Melenhorst,博士

最近在宾夕法尼亚大学进行的一项研究结果可能证明了为什么一些慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对Tisagenleclecel(Kymriah)耐药,虽然可能提供了一种增强患者反应的途径。

,但这一发现也可能为医生提供一种方法,以确定CLL患者中最有可能对tisagenlecleucel有反应的患者。虽然嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法已被证明能诱导B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的完全应答率≥80%,但CLL患者的完全应答率为26%。

这项研究由资深作者J.Joseph Melenhorst博士和第一作者Joseph a.Fraietta博士共同领导宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系细胞免疫治疗中心的教员证明,健康的“早期记忆”细胞毒性T细胞的患者对治疗有完全或部分反应的可能性要大得多。在一项验证性研究中,这种早期记忆T细胞特征预测了100%准确率的CR患者。

研究者还发现高水平的STAT-3信号通路与治疗的积极反应之间存在相关性。以前的研究结果表明,这种途径与T细胞的持久性有关。

“有了这样一个非常强大的生物标记,我们可以采集血样,测量这个T细胞群的频率,弗雷埃塔在一份声明中说:“我们要满怀信心地决定是否可以应用这种疗法,并知道病人会有反应。”。“选择最有可能做出反应的患者的能力将产生巨大的临床影响,因为这种疗法只适用于最有可能受益的患者,允许患者不太可能做出反应而寻求其他选择。”

宾夕法尼亚大学的研究小组试图找出一些CLL患者有强烈反应的原因对CAR-T细胞的反应,而其他细胞则完全没有反应。

和先前的发现一样,年龄、肿瘤负担和先前的治疗都不是反应的预测因素。研究人员无法确定任何患者或疾病特异性预测因子。

研究小组发现,对转化性疾病(PR/TD)有CR或部分反应的患者,在输注2周内,CAR T细胞“显著”扩张,同时伴有B细胞再生障碍。无应答者T细胞增殖很少或没有,B细胞再生障碍也很小。

检测到的CTL019细胞在随访5年后仍在CR患者中存在。

“看来,所有有效的CD19-CAR T细胞,无论共刺激域如何,研究人员写道,为治疗或治疗疾病类型而富集的特定T细胞亚群需要体内细胞扩张和持续有效,“在比较了CR、PR或无应答患者T细胞的基因表达谱和表型后,

,研究人员得出结论,定义输液产品的特征—CR患者的早期记忆和非耗竭特征以及无反应CAR T细胞患者的凋亡和耗竭特征也定义了制造前T细胞。

,无应答患者制造的T细胞糖酵解增强信号和CR患者CAR T细胞中的STAT3信号被证明是最有效的白血病杀伤剂富集方法,根据Melenhorst的说法,

“先前存在的T细胞质量与癌症治疗的不良临床反应以及T细胞分化有关,”Fraietta说。“我们在这里所做的工作的特殊之处在于找到关键的单元格子集和签名。”

Investigators进行了一项验证性研究,以评估生物标记物的发现。8例患者的早期记忆T细胞在接受CAR T细胞治疗前后进行了筛选,并准确预测了完全应答者,其敏感性和特异性均为100%。

研究者认为,这些结果最终可能导致患者的免疫细胞随着快速扩张的CD27+CD45RO-CD8+梅伦霍斯特在一份报告中说:“在CAR T细胞治疗之前,我们在这些无应答者身上看到的是,这些T细胞的频率很低,所以很难将它们作为起始种群注入体内。”。“但是一种可能提高其疗效的方法是,在CAR T细胞治疗之前,在治疗中加入检查点抑制剂,以阻止负性调节,这是一项过去的独立研究表明,这有助于激发这些患者的反应。”

FDA批准用于儿科B细胞前体的Tisagenleclecelel ALL2017年8月,成为美国首个批准的汽车T细胞疗法。该机构最近批准了一种新的适应症,用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者,包括2种或多种全身治疗后的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

参考:

Fraietta JA,Lacey SF,奥兰多EJ等人。慢性淋巴细胞性白血病对CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的反应和耐药决定因素【2018年4月30日在线发表】。自然医学。doi:10.1038/s41591-018-0010-1.“