Selinesor在重度预处理骨髓瘤中显示出良好的疗效

根据口服正弦化合物制造商Karyopharm Therapeutics的说法,在IIb期STORM试验第2部分的最重要结果中,Selinesor诱导的五种难治性多发性骨髓瘤患者的总有效率为25.4%.

根据Karyopharm Therapeutics的研究,在IIb期风暴试验的第2部分中,Selinesor诱导的五种难治性多发性骨髓瘤患者的总有效率(ORR)为25.4%,口服SINE(核出口选择性抑制剂)化合物的制造商。

患者反应包括2个完全反应和29个部分反应(PRs)或非常好的部分反应(VGPRs)。中位缓解时间为4.4个月。Karyopharm在其新闻稿中指出,先前报道的来自研究第一部分的数据显示,Selinesor在78例四或五难治性骨髓瘤患者中达到了20.5%的ORR,

这项研究的全部数据将在即将召开的肿瘤会议上公布。该公司还报告说,尽管在骨髓瘤治疗方面取得了许多进展,但它仍打算在今年年底前向FDA提交一份申请,要求加快批准selinexor作为治疗五种难治性多发性骨髓瘤的药物。

,目前可用的治疗方法不足以解决越来越多的高耐药、五种难治性骨髓瘤患者,在这些患者中,该疾病最终对批准的治疗无效,”Paul G.Richardson,医学博士,Dana Farber癌症研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心临床研究主任,在一份声明中说:

“因此,对于这些有着严重的未满足医疗需求的患者,迫切需要新的治疗方法和新的作用机制。Selinesor对核出口的有针对性的抑制可能会在这个重要的人群中显著扩大治疗选择的军备,因为没有其他现成的治疗方法,Richardson补充道,

在STORM试验的第2部分中,122名五位难治性骨髓瘤患者每周两次服用80毫克的Selinesor和20毫克的低剂量地塞米松。根据Karyopharm的说法,该研究将五倍折射定义为“以前至少接受过一种烷基化剂、糖皮质激素、两种免疫调节药物(IMiDs;利奈度胺[Revlimid]和波玛度胺[pomalist])、两种蛋白酶体抑制剂(PIs;硼替佐米[Velcade]和carfilzomib[Kyprolis])和达拉图单抗(Darzalex)、,并且其疾病对糖皮质激素、至少一种PI、至少一种IMiD和达拉图单抗是难治性的,并且其疾病在最近的治疗后已经进展。“在风暴研究中观察到的”

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“25.4%的应答率和4.4个月的应答持续时间是非常有说服力的,”Sundar Jagannath,MD,多发性骨髓瘤项目主任、西奈山医学院Tisch癌症研究所的医学教授(血液学和医学肿瘤学)在一份声明中说:

“用于口服治疗,Jagannath补充道:“这些新数据强调了Selinesor有潜力成为这些难以治疗的患者的一个令人兴奋的新治疗选择,这些患者已经用尽了批准的治疗方法。”2016年ASH年会上介绍了STORM研究第1部分的

结果。48例四重难治性疾病的ORR为20.8%(n=10),30例五重难治性疾病的ORR为20%(n=6)。在整个人群中,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的中位数分别为2.3个月和9.3个月。在多中心、单臂IIb期风暴试验中,

,79例重度预处理复发/难治性多发性骨髓瘤患者(7个先前治疗方案的中位数)每周两次口服80 mg塞来昔洛尔和20 mg地塞米松。在每4周周期中,患者连续给药(8剂/周期),或连续给药3周,休息1周(6剂/周期)。主要终点是ORR。61%的患者(n=48)是四难治性的,这意味着他们已经收到了比萨-硼替佐米和卡非尔佐米,以及IMiDs-莱纳利多米德和波马利多米德。39%的患者(n=31)是五种难治性药物,也就是说他们对抗CD38药物也有难治性,如达拉图单抗或伊沙妥昔单抗,四种难治性药物组中的

,中位年龄为62岁(41-78岁),先前治疗的中位数量为7(3-16岁),中位诊断持续时间为4年(范围1-6)。83%的患者接受了6次给药方案,17%的患者接受了8次给药方案。

在五个难治性队列中,中位数年龄为68岁(范围34-78),之前的治疗中位数为7岁(范围5-17),诊断的中位数持续时间为4年(范围<1-35)。35%的患者接受了6次给药方案,65%的患者接受了8次给药方案。

临床受益率(CBR;定义为VGPR+PR+轻微反应[MR])在总人群中为33%。VGPR、PR和MR分别为5%、15%和13%。4例难治性心脏病患者中,稳定病(SD)和进行性疾病(PD)的发生率分别为35%和12%,CBR为29%,其中VGPR、PR和MR的发生率分别为4%、17%和8%。SD和PD发生率分别为44%和8%。在五位难治患者中,CBR为40%,包括VGPR、PR和MR的比率分别为7%、13%和20%。SD和PD的发生率分别为20%和17%,在接受6种剂量方案的患者中,

,ORR为20%。CBR为29%,包括VGPR、PR和MR,分别为6%、14%和10%。SD和PD发生率分别为41%和8%。在接受8次给药方案的患者中,ORR为22%。CBR为41%,包括VGPR、PR和MR,分别为4%、19%和19%。del患者的SD和PD发生率分别为22%和19%,其中

为17p,ORR为38%。CBR为63%,包括VGPR、PR和MR,分别为13%、25%和25%。SD和PD发生率分别为25%和13%,

中位缓解时间为1个月,中位缓解时间为5个月。在至少达到MR的患者中,没有达到OS中位数,PFS中位数为5.5个月。

最常见的所有不良事件(AEs)包括恶心(73%)、血小板减少(73%)、疲劳(63%)、厌食(49%)、贫血(49%)、呕吐(44%)、腹泻(43%)、低钠血症(42%)、体重减轻(33%),白细胞减少症(32%)、中性粒细胞减少症(24%)、淋巴细胞减少症(14%)、脱水(11%)和食欲不振(11%)。

3级不良事件发生率最高,包括贫血(27%)、血小板减少症(25%)、低钠血症(22%)、疲劳(15%)和白细胞减少症(13%)。4级不良事件包括血小板减少(34%)、中性粒细胞减少(6%)、贫血(1%)、白细胞减少(1%)和淋巴细胞减少(1%)。

Selinex的剂量调整包括52%、37%和18%的患者的中断、减少和中止。2018年3月14日,

,FDA对selinexor进行了部分临床试验。尽管保留停止了试验中的额外登记,但达到标准差或更好的患者可以继续治疗。

“FDA已表明部分临床保留是由于研究者手册(IB)现有版本中的不完整信息所致,包括与Selinesor相关的严重不良事件的不完整列表。应FDA的要求,Karyopharm对IB进行了修订,并相应更新了知情同意文件,并按照要求向FDA提交了此类文件,“Karyopharm在搁置时的一份声明中报告。”公司注意到,搁置与任何新的安全问题无关。2017年3月30日,Karyopharm宣布已取消保留,重新开始Selinesor临床试验项目的新患者登记和剂量。

参考:

Vogl DT,Dingli D,Cornell RF等。利奈度胺、波马度胺、硼替佐米、卡非洛米布和抗CD38 Ab难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的小剂量地塞米松和Selinesor:STORM研究。出席:第58届美国血液学会年会;加利福尼亚州圣地亚哥;2016年12月3-6日。摘要491.“