FDA给予一线Pembrolizumab联合优先权,以获得NSCLC的全面批准

据PD-1抑制剂制造商默克公司介绍,根据III期KEYNOTE-189试验的数据,FDA已对一线培溴利珠单抗给予优先审查,以便与标准化疗结合用于转移性非均匀非小细胞肺癌患者.

Roger M.Perlmutter,医学博士,博士

Roger M.Perlmutter,医学博士,博士

,基于第三阶段KEYNOTE-189试验的数据,据默克公司(Merck)称,美国食品和药物管理局(FDA)已对一线彭布罗利珠单抗(Keytruda)进行了优先审查,将其与标准化疗联合应用于转移性非均匀非小细胞肺癌(NSCLC)患者,PD-1抑制剂的制造商。

试验结果表明,在培美曲塞(Alimta)中添加培溴利珠单抗,以及在一线使用顺铂或卡铂,可将非小细胞肺癌患者的死亡风险降低50%以上,2

中位随访10.5个月,彭布罗珠单抗组12个月总生存率(OS)估计为69.2%(95%CI,64.1-73.8),而对照组为49.4%(95%CI,42.1-56.2)(HR,0.49;95%CI,0.38-0.64);

彭布罗珠单抗组的中位OS未达到,而单用化疗组为11.3个月(95%CI,8.7-15.1)。无论PD-L1状态如何,观察到OS的益处。这项研究也符合无进展生存(PFS)的主要终点,彭布罗利珠单抗组的平均PFS为8.8个月(95%CI,7.6-9.2),对照组为4.9个月(95%CI,4.7-5.5)(HR,0.52;95%CI,0.43-0.64;P<0.001)。

这项研究是一项验证性试验,旨在转换加速批准在这种情况下得到彭布罗利祖马的完全认可。加速批准的依据是KEYNOTE-021试验中的G组,其中培溴珠单抗联合培美曲塞和卡铂的12个月PFS率为56%,而单用化疗的12个月PFS率为34%(HR,0.50;95%CI,0.29-0.84;P=.0038.3

“Keytruda是第一个将化疗作为一线治疗,显著延长非均匀性非小细胞肺癌患者生存期的免疫疗法,包括PD-L1阴性或未经检测的肿瘤患者,”Roger M.Perlmutter,医学博士,默克研究实验室总裁在一份声明中说。“FDA接受了sBLA,我们很高兴KEYNOTE-189的数据现在正接受美国、欧洲和日本监管机构的审查。”

在实验组(n=410)中,患者每3周接受一次200毫克固定剂量的培美曲塞,外加500毫克/平方米的培美曲塞在第1天每3周加75 mg/m2顺铂或卡铂(AUC 5),连续4个周期,然后每3周加200 mg培溴珠单抗和500 mg/m2培美曲塞。对照组(n=206)的给药方案是相同的,但彭布罗利珠单抗被安慰剂替代。在疾病进展、不可接受的毒性、医生决定或同意退出前,给予

治疗。对照组疾病进展的患者可以交叉接受培溴珠单抗治疗。除了主要OS和PFS终点外,次要终点包括总反应率(ORR)和反应持续时间。

患者特征在两个臂之间很好地平衡。pembrolizumab组的中位年龄为65.0岁(34.0-84.0),62.0%的患者为男性,除1名患者外,其余患者的ECOG表现均为0或1。现任/前任吸烟者占队列的88.3%,96.1%的患者患有腺癌。

在彭布罗珠单抗组中,根据肿瘤比例评分(膜性PD-L1染色的肿瘤细胞百分比)测量的PD-L1表达水平在31%的患者中<1%;在63.4%的患者中≥1%;在31.2%的患者中为1%至49%;32.2%的患者中≥50%;5.6%的患者中不可评估。

在PD-L1亚组中观察到彭布罗珠单抗OS的益处,包括<1%的表达组(12个月OS率,61.7%对52.2%;HR,0.59;95%CI,0.38-0.92);1%至49%的队列(12个月h OS率,71.5%对50.9%;HR,0.55;95%CI,0.34-0.90),得分50%或更高者(12个月OS率,73.0%对48.1%;HR,0.42;95%CI,0.26-0.68)。

每个盲的、独立的中心放射学检查的ORR分别为47.6%(95%CI,42.6-52.5)和18.9%(95%CI,13.8-25.0)单用化疗(P<0.001)。彭布罗珠单抗与对照组的疾病控制率分别为84.6%和70.4%,中位缓解时间分别为11.2个月和7.8个月,

彭布罗珠单抗组因不良事件(AEs)停用所有研究药物的比率为13.8%,而对照组为7.9%。培溴珠单抗停药率为20.2%,安慰剂停药率为10.4%。与AEs相关的死亡分别发生在6.7%和5.9%的培溴珠单抗组和对照组中。

腹泻(30.9%对21.3%)和皮疹(20.2%对11.4%)是仅有的2例AEs发生在≥10%的患者中,这些患者更常见于培溴珠单抗组和单纯化疗组。至少有10%的患者出现3级以上不良事件,分别为贫血(16.3%为彭布罗珠单抗,15.3%为对照组)和中性粒细胞减少(15.8%为11.9%)。

彭布罗珠单抗组的急性肾损伤率为5.2%,而单用化疗组为0.5%。8名接受PD-1抑制剂治疗的患者(2.0%)出现3级以上急性肾损伤。

免疫介导的不良事件发生率为22.7%,对照组为11.9%,其中≥3级不良事件发生率分别为8.9%和4.5%。肺炎导致彭布罗利珠单抗队列中3人死亡。

参考文献:

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“双盲III期基调-189研究累积了616例晚期或转移性非均质NSCLC患者,无论PD-L1表达如何。患者没有EGFR或ALK阳性,也没有对晚期疾病进行全身治疗。试验的随机化比例为2:1,有利于彭布罗利珠单抗组