个性化疫苗在胶质母细胞瘤患者中显示出良好的反应

在胶质母细胞瘤患者最近的I/Ib期试验中,个体化新抗原疫苗的应用显示出很有希望的结果.

David A.Reardon,医学博士

David A.Reardon,医学博士

最近对胶质母细胞瘤患者进行的I/Ib期试验显示,个性化新抗原疫苗的使用显示出有希望的结果。

新诊断的患者通常接受外科切除,然后接受放射治疗。在2018年AACR年会上提出的这项小型研究中,Dana Farber癌症研究所的研究人员根据患者的个体肿瘤类型,按照护理治疗标准,为8名患者研制了个性化疫苗。

,而只有少数患者参加了这项试验,研究人员在一部分病人身上发现了新表位特异性T细胞对疫苗的反应的证据,大卫a.里尔登医学博士说,在对疫苗的反应和皮质类固醇之间也发现了相关性。接受皮质类固醇治疗炎症的患者没有反应,而不需要皮质类固醇治疗的患者对疫苗显示出有希望的反应。

在一种既致命又难以治疗的疾病中,里尔登说,这些发现为免疫治疗方法在这一人群中的可行性提供了希望。

在接受靶向肿瘤学采访时,里尔登,达纳法伯癌症研究所神经肿瘤学中心临床主任,进一步详细讨论了这项试验的结果,并解释了这些发现对胶质母细胞瘤未来研究的影响。

靶向肿瘤学:您能否提供您最近在胶质母细胞瘤中使用个性化疫苗的试验概况

Reardon:我们的试验涉及为新诊断的胶质母细胞瘤患者接种个性化的个体化疫苗,胶质母细胞瘤是成年人中枢神经系统中最常见和最致命的癌症。不幸的是,这是一个已经被证明对治疗不起作用的肿瘤,而我们目前可用的最好的治疗方法基本上是姑息性的。我们采用了一种新的方法,利用下一代测序技术来描述每个患者肿瘤中的突变负担或景观,然后使用已建立的算法,我们能够根据每个患者的个体人类白细胞抗原状态,预测导致突变肽的编码突变,这些突变肽最有可能对每个患者产生免疫原性。然后,我们合成了前20个编码新表位肽,预测对该患者最具免疫原性,并将这些肽作为针对其肿瘤的个体化、个性化疫苗回馈给患者。

新诊断患者的护理标准是手术切除。他们必须治愈3-4周,然后接受放射治疗,通常是化疗,这个阶段大约需要6周。然后,患者有一个4周的休息时间,这是典型的护理治疗标准。这种谨慎的标准确实适用于这种方法。当他们从最初的手术中恢复时,接受了6周的放射治疗,然后又恢复了几周,我们利用这段时间来生产他们的个人疫苗,因为正如你所想象的,这是一项劳动密集型的工作,是在个体化的基础上完成的。这确实需要时间,即使现在的新技术对病人来说是常规的。能够将其纳入这些患者的标准护理方法的时机,在这种特定的适应症中确实很有效。

在他们完成放射治疗后,他们的疫苗将被制备。我们会准备好,然后他们会接受一系列的启动疫苗注射多达20个肿瘤特异性新表位肽。我们在4周内给药5次作为计时阶段,随后分别给药20个新表位肽,间隔8周。那是ttor细胞进入肿瘤微环境。通过这种个性化、个体化的疫苗方法,我们能够将一个寒冷的肿瘤微环境转化为至少一个具有显著免疫浸润的温暖或发炎的微环境。

观察到的最后一个重要发现是,我们能够对T细胞受体克隆性进行分析,在分析中确定我们在外周血的反应性T细胞中接种的新表位肽的特异性T细胞受体(TCR)。因为再次,我们从接种疫苗的病人身上提取了肿瘤组织。我们能够从这些肿瘤样本中分离出免疫效应细胞,并在大脑、肿瘤中识别出相同的TCR克隆,而不是在血液中识别出相同的TCR克隆,所以我们在外周血中有相同的TCR克隆,而在接种后的大脑中。

这是首次有文献证明,系统诱导的肿瘤特异性免疫反应能有效地进入大脑并渗透到胶质母细胞瘤的肿瘤中。尽管我们希望看到疫苗系统地产生肿瘤特异性免疫反应,这是一个相当明显的预期,但我们也必须确认它们已经达到了需要达到的程度,才能发挥抗肿瘤作用。这是本病的第一个证据,也是通过免疫治疗方法能够实现的指征。对于少数患者来说,这只是一小步,但重要的是要强调利用肿瘤特异性突变产生肿瘤特异性抗肿瘤T细胞的个性化疫苗方法的能力,使其在寒冷的微环境中潜在地影响肿瘤中的这种疾病。

很重要,胶质母细胞瘤也是一种突变负担相对较低的肿瘤。我们的研究小组也证明了这种新抗原疫苗的方法在黑色素瘤中是可能和成功的,但是我们知道这是一种突变负荷很高的肿瘤。能够利用这些突变并在这样的环境中识别出一种个性化的疫苗是很重要的,但它在这种环境下更为相关或更为可行。当你有一个肿瘤的突变负担降低了10倍,你还能选择并识别合适的新表位或编码突变并利用这种方法吗?事实上,根据我们的经验,我们能够确认并证明这种方法在一个寒冷微环境的肿瘤中是可行的,其特点是相对较低的突变负担。

靶向肿瘤学:您是否计划对这些结果采取任何后续步骤

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“”Reardon:是的,我们的下一步准备就绪。接下来,我们将把这种新抗原疫苗和检查站封锁结合起来。我们有一项研究,我们将开始与约30名新病人谁登记今年夏天。我们急切地想知道,增加一个检查点封锁是否能潜在地扩大对新表位肽的数量作出反应的T细胞对接种的新表位肽的数量作出反应——希望我们能在微环境中阻断其中一些抑制因子,特别是那些通过检查点封锁介导的抑制因子,为了让T细胞产生更显著的影响,

靶向肿瘤学:你认为这项研究给社区肿瘤学家带来的启示是什么

:我认为国内的信息是,对于胶质母细胞瘤,这是一种非常致命和具有挑战性的疾病,本研究提供了一些希望,免疫治疗方法是可行的,可能能够成功地开发这种疾病。现在还为时过早,还有很长的路要走,但我们在这里能够证明的是,我们能够成功地刺激肿瘤特异性免疫细胞,这可能会产生潜在的有意义的影响。社区肿瘤学家得到的信息是,我们的研究有助于提供免疫接种的希望在这组极具挑战性的患者中,任何一种疗法都没有益处