Gilteritinib在FLT3+AML中提交FDA批准

根据正在进行的第三阶段海军研究的数据,吉尔特替尼的制造商阿斯特拉斯制药公司(Astellas Pharma)已宣布向FDA提交一份新药申请,申请批准FLT3抑制剂作为FLT3突变阳性复发或难治性急性髓系白血病成人患者的治疗.

基于正在进行的第三阶段海军研究的数据,阿斯特拉斯制药公司,吉尔特替尼的制造商,已宣布向FDA提交一份新的药物申请,申请批准FLT3抑制剂作为FLT3突变阳性复发或难治性急性髓细胞白血病(AML)成人患者的治疗药物。

这项研究正在对FLT3阳性的成人患者进行gilterinib与挽救性化疗的比较复发/难治性AML。总部位于日本的Astellas公司也向日本监管部门提交了一份申请,要求在相同的环境下批准gilteritinib的上市。海军上将审判的

数据尚未提供。这项开放标签、多中心、随机研究将371名患者按2:1的比例随机分为每天一次口服吉尔替丁120毫克,或4种补救化疗方案中的1种:小剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷、甲基纤维素(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)或FLAG-IDA(G-CSF、氟达拉滨、阿糖胞苷和阿糖胞苷)。主要终点是总生存率和完全缓解率(CR)/CR,血液学部分恢复。

2017年10月,FDA授予成人FLT3突变阳性复发/难治性急性髓系白血病AML患者吉尔替宁快速治疗方案。快车道计划旨在加速治疗严重和危及生命的疾病的药物的开发、审查和批准。

是《柳叶刀肿瘤学》上发表的一期/二期剂量增加(n=23)和剂量扩大(n=229)研究的结果,研究人员得出结论,吉尔替尼的最大耐受剂量为每天300毫克,并确定治疗总体上耐受良好。在纳入安全性分析的患者中(n=252),最常见的3/4级不良事件(AEs)为发热性中性粒细胞减少(39%)、贫血(24%)、血小板减少(13%)、败血症(11%),与肺炎(11%)相关。

最常见的与治疗相关的不良反应AEs与其他AML药物相似:腹泻、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高。百分之十的患者需要减少剂量,最常见的是腹泻(1%)或疲劳(1%)。

严重的AEs相对较少。最常见的(>5%)包括发热性中性粒细胞减少(39%)、败血症(14%)、肺炎(11%)、急性肾功能衰竭(10%)、发热(8%)、菌血症(6%)和呼吸衰竭(6%)。2013年10月至2015年8月,只有发热性中性粒细胞减少症、急性肾功能衰竭、发热、败血症和菌血症被确定为与治疗相关。

,共265名患者参与了本研究。到2015年11月,88%的患者停止治疗,12%的患者仍在研究中。中位治疗持续时间为25.9周。

研究者在162名筛查患者中局部证实了内部串联重复突变inflt3。13例患者D835密码子有点突变,16例同时有两种类型的LT3突变。2015年11月后继续接受治疗的31名患者都有内部串联重复突变inFLT3。

处于剂量递增阶段的患者被分配到7个吉尔替丁每日给药方案中的1个,从20 mg到450 mg。在450 mg队列中,3名患者中有2名出现3级腹泻和3级天门冬氨酸转氨酶升高的剂量限制后,研究者确定300 mg/天为最大耐受剂量。75名患者中有2名(1%)获得了复合完全缓解,2名(1%)接受了20 mg/天的剂量,7(3%)接受80 mg/天剂量,27(11%)接受120 mg/天剂量,36(14%)接受200 mg/天剂量,3(1%)接受300 mg/天剂量。反应的中位持续时间为17周(95%CI,14-29)。

研究小组观察了所有剂量水平的抗疾病活性。的纳入完整分析的249例患者中,40%对治疗有反应,其中19例(8%)完全缓解,10例(4%)完全缓解,血小板不完全恢复,46例(18%)完全缓解,血液不完全恢复,其中25例(10%)有部分缓解,每日口服吉尔替宁后血浆中的

浓度大体呈剂量比例,并呈实质性积累,直至治疗第15天达到稳定水平。研究人员注意到在所有剂量水平下都有有效的靶点抑制作用,促使所有剂量组从20 mg/天扩大到300 mg/天。

暴露相关的FLT3磷酸化抑制作用随着血浆中吉尔替丁浓度的增加而增加。大多数接受每日剂量80mg或更高的患者在第8天至少有90%的FLT3磷酸化抑制。体内抑制FLT3发生在所有剂量水平。

参考:

Perl AE,Altman JK,Cortes J,等。gilteritinib对复发或难治性急性髓系白血病中FLT3的选择性抑制:一项多中心、首次在人类中进行的开放性、1—2期研究,《柳叶刀肿瘤学》,2017;18:1061-1075