“我们不清楚为什么有些病人对免疫疗法有强烈的反应，而另一些则没有.
这一点很重要，不仅在选择患者方面，而且在治疗方法方面.
这就是临床试验极其重要的原因之一.”.
Valerie W.Rusch，MD，FACS
免疫疗法（IO）彻底改变了局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法，为在这种环境下接受治疗的患者提供了一种有效且无创的治疗选择。对于那些治疗计划涉及手术的患者，医生可以在手术前或手术后进行IO治疗。对给药时机的偏好导致了国际肺癌研究协会2020年肺癌靶向治疗会议上的一场辩论。
Valerie W.Rusch，MD，FACS，纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心外科的Miner家族胸内癌研究主席和临床研究副主席的任务是告知与会者她在新辅助治疗中使用IO的原因，并提供证据支持她的选择。她的对手，芝加哥大学胸外科主任、教授杰西卡·多宁顿，医学博士，为术后IO的使用提供了证据，她认为这是这个病人群体最理想的治疗顺序。
术前IO
围绕新佐剂和佐剂的争论Rusch认为，由Enriqueta Felip，MD，PhD领导的一项III期研究最能说明局部晚期非小细胞肺癌患者的治疗，该研究检查了在有或无辅助或新辅助化疗的情况下进行手术的IA期肿瘤患者的预后。该研究中有1个
，在无病生存率（DFS），研究的主要终点，或整体生存率方面，单独接受手术的患者和在治疗期间接受化疗的患者之间没有显著差异。优势倾向于术前化疗组与手术组，但无统计学意义。
在整个研究中有374个疾病进展和死亡事件，最常见于手术组（n=132），其次是辅助臂（n=125），然后是新辅助臂（n=117）。与新辅助化疗和手术相比，疾病进展或死亡的危险比为0.92（95%CI，0.81-1.04；P=0.176）。辅助化疗与手术的危险比为0.96（95%CI，0.75-1.22；P=0.74）。2
5年生存率手术组为44%，新辅助组为46.6%，辅助组为45.5%。除疗效外，Rusch还发现两种化疗和放疗的危险比均为0.96（95%CI，0.75-1.22；P=0.74）手臂有3种以上的毒性。此外，新辅助组患者中完成计划治疗量的比例更高（90.4%），而辅助组仅为60.9%，2
尽管该研究未达到其主要终点，即由于缺乏DFS和OS的显著差异，加用化疗后5年无病生存率
绝对提高了15%，Rusch认为医生应该重新考虑将全身治疗转移到新辅助治疗中，
的因素可能解释了新辅助IO在这种情况下的有利性。Rush说术前应用IO可能会带来更大的好处：
早期攻击微转移有助于评估药物的敏感性和抵抗力，以告知未来试验的设计缩短临床试验时间评估用于诱导的药物的敏感性，提供一个完整的主要病理反应（MPR）结果替代导致更好的化疗药物传递和耐受性，诱导更好的后续治疗依从性，允许在局部治疗前有时间确定未预料到的转移和共病，为术前“预热”创造机会
，尽管新辅助剂具有已知的潜力在这种情况下，nts可以选择接受以这种结果为目标的治疗。她认为，对这些患者采用全身治疗使他们有很高的复发风险，而手术加放疗可能会导致更多的局部区域控制。
Jessica Donington，MD，MSCR
治疗局部晚期NSCLC的策略取决于患者是否有淋巴结阳性疾病和存在节点数。佐剂环境中的有效性IO最好由III期太平洋试验支持，多宁顿用发表在新英格兰医学杂志上的.6
中期分析数据开始了她的论点，结果显示，与安慰剂相比，杜瓦卢单抗（Imfinzi）显著改善了III期可切除NSCLC患者的PFS。从基线来看，使用杜瓦鲁单抗观察到的PFS中位数为16.8个月（95%CI，13.0-18.1），而使用安慰剂观察到的PFS中位数为5.6个月（95%CI，4.6-7.8）（疾病进展或死亡的分层HR，0.52；95%CI，0.42-0.65；P<0.001）。12个月时，PFS发生率分别为55.9%和35.3%，18个月时PFS发生率分别为44.2%和27.0%。此外，接受杜瓦鲁单抗治疗的患者的DOR较长，分别为72.8%和46.8%，在18个月时有持续反应。杜瓦鲁单抗的7个
生存数据在一年后公布，与75.3%（95%CI）相比，12个月的OS率为83.1%（95%CI，79.4%-86.2%），安慰剂组69.2%-80.4%。杜瓦卢单抗组24个月的OS为66.3%（95%CI，61.7%-70.4%），安慰剂组为55.6%（95%CI，48.9%-61.8%）（双侧P=0.005）。总的来说，与安慰剂相比，杜瓦卢单抗的OS有显著改善（HR，0.68；99.73%可信区间，0.47-0.997；P=.0025）。在预先指定的亚组中，包括有和没有EGFR突变或未知EGFR突变状态的患者、非均匀组织学和鳞状组织学以及PD-L1表达水平。8
在本研究中，杜瓦卢单抗是在辅助性放化疗后使用的。Scott J.Antonio，医学博士和他的同事们写道，根据这些结果，杜瓦卢单抗在标准治疗后可能是这个病人群体中的一种有效的辅助治疗。
手术和化疗后nivolumab的三期砧座研究（NCT02595944），这是炼金术士肺癌试验的一部分，正在进一步证实佐剂IO对局部晚期NSCLC患者的益处。多宁顿指出，许多临床试验正在进行中，可以为新佐剂IO的使用辩护；但考虑到这些试验包括传统上在临床环境中不符合化疗条件的患者，医生应谨慎在新佐剂空间中使用IO制剂。
手术前的诱导治疗，你确实要承担风险。一个风险是你可能会有磨损，这意味着去接受诱导治疗的患者不会回来。然后，你就失去了治愈的机会，因为当地的区域控制对治愈是最重要的，”多宁顿在接受TTO采访时解释说。“其次，你可能会导致手术延迟[或]使手术更复杂。”
除了她的立场外，多宁顿还详细介绍了临床试验的终点及其意义。与外科手术成功相关且可能被认为与此论点最相关的终点包括：手术延迟、手术发病率和手术死亡率，这对于诱导策略和微创切除至关重要，这对短期结果很重要。6
以诱导疗法
为例，新佐剂nivolumab的单组分配研究，新佐剂阿替唑单抗的LCM3研究，nivolumab有无ipilimumab的II期NEOSTAR研究（NCT03158129），和II期NADIM研究（nct3081689）我们在多宁顿的报告中检查了一下。所有的研究他用诱导疗法引起了磨蚀。对于单组分配研究，有10%的磨损；LCM3研究有7%的磨损；NEOSTAR有16%的磨损；NADIM有11%的磨损。6
手术延迟
切除延迟与任何类型的诱导治疗相关，Donington说。多宁顿解释说，应该足够长的时间让病人有反应，但不能延迟切除。
在毒性方面导致手术延迟，最常见的是肺炎，发生在5%到19%的病人身上。然而，与单一疗法相比，联合IO策略更可能导致手术延迟。6
这个关于手术延迟的论点是辩论中争论的一个关键点。
“Donington的论点假设手术的影响是如此巨大，以至于Rusch说：“大约6周的手术时间将对OS产生影响，
”
增加毒性
研究，如LCM3、NEOSTAR和其他研究表明，作为护理标准的微创切除术可以降低发病率和住院时间，提高耐受性和恢复率。多宁顿质疑，在新辅助治疗中，IO的益处是否值得失去微创切除的阳性结果？
Donington也质疑新辅助疗法提高生存率的说法。她强调早期的临床试验并没有显示诱导治疗与影像学和病理反应之间的相关性。
手术前反对IO的最后一点是，在新辅助治疗前确定PD-L1表达的强制性生物标记物分析可能会导致不必要的手术延迟和成本增加，正如在炼金术士肺癌试验中所看到的。
总之，多宁顿说，任何新辅助性IO的使用都应该与任何潜在的益处相平衡。
共同点
两位外科医生都认识到IO的潜力，一般来说，用于非小细胞肺癌手术切除患者的治疗。尚未回答的问题是它是否适合早期疾病患者。关于在新辅助治疗中给予IO，Rusch和Donnington同意可能存在潜力，但不确定在这种情况下，哪些患者从IO中获益最大。
“我们了解术前给予治疗可能有许多益处。其中一个原因是，治疗往往更容易耐受，而且在大肿瘤出现的情况下，免疫启动的机会也更大。不确定的是，这是否适合一期或二期疾病患者，“多宁顿在采访中说，
的参考：
1。俄罗斯大众。手术前或手术后应该注射IO吗？以前！呈递：国际肺癌研究协会。2020年肺癌靶向治疗会议；2020年2月19-22日；加利福尼亚州圣莫尼卡
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3。Forde PM、Chaft JE、Smith KN等。新辅助PD-1阻断在可切除肺癌中的应用。英国医学院。2018；378（21）：1976-1986。doi:10.1056/NEJMoa1716078
4。Bott MJ，Yang SC，Park BJ等。新辅助nivolumab治疗可切除非小细胞肺癌的初步结果。胸部心血管手术。2019年；158（1）：269-276。doi:10.1016/j.jtcvs.2018.11.124.
5。Kwiatkowski PJ、Rusch VN、Chaft JE等。新佐剂阿替唑单抗治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）：中期分析和多中心研究（LCMC3）的生物标记物数据。临床肿瘤学杂志。2个019；37（15）：8503-8503。doi:10.1200/JCO.2019.37.15.
6。多宁顿，J。免疫治疗前的手术。呈递：国际肺癌研究协会。2020年肺癌靶向治疗会议；2020年2月19-22日；加利福尼亚州圣莫尼卡。
7。Antonio SJ、Willegas A、Daniel D等。杜瓦卢单抗在Ⅲ期非巨细胞肺癌放化疗后的应用。英国医学院。2017；377（20）：1919-1929。doi:10.1056/NEJMoa1709937
8。Antonia SJ、Villegas A、Daniel D等。Ⅲ期非小细胞肺癌放化疗后杜瓦鲁单抗的总生存率。英国医学院。2018年；379（24）：2342-50。doi:10.1056/NEJMoa1809697
