分子突变指导肺癌靶向治疗的研究

在对靶向肿瘤的采访中，医学博士James A.

Reeves讨论了靶向治疗在肺癌中的应用现状以及这些药物在未来的潜力. .

James A.Reeves Jr.，MD

James A.Reeves Jr.，MD

在肺癌不断发展的治疗格局中，靶向治疗正吸引着更多社区医生的兴趣。直到最近，这些药物只能作为一线和二线治疗。现在，有一些数据拓宽了人们对如何在第三行治疗环境中使用靶向治疗的理解。

作为肿瘤学家之间持续对话的一部分，仍然存在的问题是，什么是最佳靶向策略，如何应对严重的毒性，以及应该如何使用现有的治疗方法为肺癌患者的最佳治疗排序？”

可以回答这些问题的大部分信息将来自临床试验结果，根据James A.Reeves，Jr.，医学博士的说法，肿瘤学家应该依靠临床试验数据来指导他们在临床上的决定。

在接受目标肿瘤学的采访时，主任Reeves博士佛罗里达癌症专家的研究工作，讨论了靶向治疗目前在肺癌中的应用以及这些药物在未来的潜力。

靶向肿瘤：你能总结出新的分子靶点来帮助肺癌治疗吗

”

Reeves：在肺癌中，我们有多种靶点，并且有过去的进展和未来的发展潜力。现在，寻找突变体和突变体是非常常规的，现在有第二代和第三代药物来处理这些情况，这些药物已经非常成功。正在研究的一些新目标。例如，BRAFis被认为是一个合理的靶点，在肺癌中的比例为1%-2%。我们现在有一个肺癌突变的试验。这项试验使用了一种药物组合，这是现在治疗黑素瘤脑突变的标准。

当你观察这些不同的肿瘤类型时，你看到的有趣的事情之一是，一种肿瘤类型的肿瘤突变可能表明特定的靶向药物是有效的，但对于不同肿瘤类型的同一突变，这种药物可能不会起作用。在不同的肿瘤类型中，它并不总是给你同样的好处。这就是为什么治疗BRAF突变黑色素瘤的药物目前正被用于肺癌BRAF突变的研究。

这项试验中的一个问题是BRAF突变可能存在于黑色素瘤患者总数的50%，而肺癌BRAF突变仅存在于1%或2%。找到这些病人，然后让他们加入研究本身就是一个挑战。我们在这方面已经取得了一些成功，但是对于这些不太常见的突变，完成研究是很有挑战性的。

肺癌驱动的byRET融合是有趣的，因为现在已经有针对该突变的靶向治疗。我们实际上在做一个试验，研究在一线使用靶向药物福雷汀与标准化学免疫疗法的对比。我认为这是一个非常有趣的试验，因为如果该试验显示出等效性或更好的活性，很可能与新制剂的副作用会更少。如果这是研究所显示的，Ret融合可能与egfrandalkas突变组一起，患者应该进行靶向治疗，而不是标准的化学免疫治疗。我们之所以充满希望，是因为当患者对靶向治疗反应良好时，他们往往会在多年的治疗过程中出现容易控制的副作用。

HER2也在肺癌中被研究。在过去的20年里，HER2指导下的乳腺癌治疗是治疗该病的主要进步之一。HER2似乎不是肺癌的有效靶点，但仍有一些患者会有反应。HER2直接治疗可有效治疗其他类型的肿瘤。我有一个患唾液腺癌的病人几年来对她的2种靶向药物反应良好。看起来HER2导向治疗将是HER2驱动的涎腺癌患者的一个可行的选择，因为当癌细胞转移时，选择是有限的。

亚扩增和metexon跳过突变，是目前正在开发的靶向治疗的两个更常见的改变。目前可用的治疗方法还不是标准，但我认为我们将看到更多针对这些突变的研究试验。

大约有30%的肺癌有细胞凋亡。从历史上看，这些突变被认为是“非药物性的”，也就是说，科学家们无法找出如何设计一种分子来逆转克拉马汀的作用。最近，在莎拉·坎农研究所，诺华生物医学研究院院长杰伊·布拉德纳博士做了一个鼓舞人心的演讲，讲述了他们是如何使克拉萨基因突变成为药物的。实际上，有一种专门针对药物的fewKRAS才刚刚开始研究试验。这是非常令人兴奋的，因为在肺癌和许多其他癌症中，这种突变非常常见。

靶向生物学：有哪些策略可以克服肺癌靶向治疗的耐药性

”

Reeves：首先你必须有一种有效的药物，然后当你治疗病人时，你会看到一些病人的肿瘤从一开始就对它有抵抗力，但是大多数有这个靶点的病人会对最初的治疗有一些反应。这些病人的癌症会对这种治疗变得难以治愈。在这一点上，进行分子分析有时可以识别特定的耐药突变。肿瘤，尤其是暴露在治疗中的肿瘤，可能会发生许多突变，但其中许多突变在生物学上是沉默的。它们不能赋予肿瘤抵抗力。

重要的是找出哪些是引起抵抗的因素，然后尝试制定应对策略。这需要来自赞助商的大量投入，以尝试开发新药和克服对老药的耐药性。通常，当药物被评估时，有许多药物可以给一个特定的靶点下药，而这些药物中的每一种都可能对不同的突变有效。做所有这些分析需要花费大量的时间、精力和精力，但当患者开始对第一种药物产生耐药性时，这些分析可以带来回报。

靶向肿瘤学：安全性是一个值得关注的明确领域。一些有针对性的治疗已经被证明会导致高血糖或完全的糖尿病。医生如何处理与这些疗法相关的毒性？有什么迹象表明，现在是停止治疗并改用其他疗法的时候了？

Reeves:这是一个大问题。这真的很有趣，因为事实证明这些东西中的一些并不是真正的副作用，而是特定药物如何处理特定的突变。高血糖症，例如，可以看到与一个PI3激酶（PI3K）抑制剂，最近被批准用于乳腺癌。PI3K抑制剂有很多种，但该分子有不同的亚型，不同的药物影响不同的亚型。对乳腺癌最有效的一种也能抑制导致高血糖的一种亚型。

最重要的是医生要意识到这是一种潜在的副作用，甚至在使用药物之前让内分泌学家介入，或者在患者使用靶向药物之前开始抗糖尿病治疗。无论医生是否这样做，他们必须在早期密切监测患者，因为高血糖通常会发生在患者开始服药的2-4周内。

靶向治疗，一般来说，毒性比化疗轻。然而，一些帕特食客确实会产生明显的毒性。很重要的一点是要知道这些是什么，并对患者进行监测，特别是在治疗过程的早期。

快速解决毒性问题很重要，因为只要停药几天，大多数毒性就会好转。然而，如果你不知道这样做，或者你不认识到毒性，那么在患者的治疗进行调整之前，副作用会变得更严重。

靶向肿瘤学：在治疗患者时多学科护理的重要性是什么

”

Reeves:它非常重要。我们有初级医生和内分泌科医生参与。对我们来说，需要胃肠病专家的意见并不罕见，因为这些药物中的一些可能具有显著的胃肠毒性。我们偶尔需要一位心脏病专家来评估心脏相关毒性。大多数靶向药物都会发生间质性肺炎，这是一种肺部炎症。为此，我们会让肺科医生参与进来。这是一个判断的电话，是让这些医生在病人开始使用靶向药物之前介入，还是在出现问题时直接咨询他们。

靶向肿瘤学：在靶向治疗的排序方面，你能给社区肿瘤学家什么建议

”

Reeves：序列通常由当前的指南确定，例如，在国家综合癌症网络指南中。对于大多数有突变的患者，医生应该为第一、第二、第三行等处理一个标准序列。

序列随着新数据的出现而不断变化。例如，在egfrmutation中，很长一段时间内只使用第一代和第二代药物。最近，第三代药物欧西米替尼（Tagrisso）已经成为新诊断患者的“首选”药物，几项研究表明，与早期药物相比，欧西米替尼对耐药突变的敏感性要低得多。测序一直在变化，但在任何时间点，通常都有一种标准的方法来对可用的药物进行测序。

就结合这些药物而言，这是一种只有在研究试验的范围内才能完成的事情，因为可能会产生意想不到的毒性。当联合治疗的研究试验结果为人所知时，联合治疗可被视为标准治疗。例如，对于肾癌，靶向药物和免疫治疗药物可以有效。最初这些是按顺序使用的。许多研究试验表明，这两种疗法的结合比单独使用两种疗法更安全、更有效，因此这一结合已成为新的治疗标准。

靶向肿瘤学：多年来靶向治疗是如何发展的？在不久的将来，我们还能期待什么呢？”

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