Larotrectinib在TRK融合+晚期实体瘤中的高活性

最近发表在《柳叶刀肿瘤学》上的一项联合分析显示,来自3个I/II期临床试验的数据证实,拉洛替尼是治疗TRK融合阳性晚期实体瘤的高活性药物,长期使用是可行的.

David S.Hong,医学博士

David S.Hong,医学博士

三期临床试验数据证实,拉洛替尼是治疗TRK融合阳性晚期实体瘤的高活性药物,长期使用是可行的,根据最近发表在《柳叶刀肿瘤学》上的一项综合分析,在2014年5月1日至2019年2月19日对159名患者进行了评估,其中121名患者获得了客观疗效(79%;95%可信区间,72-85)。完全反应(CRs)21例(16%),部分反应(PRs)97例(63%)。19例(12%)病情稳定,9例(6%)病情进展。在4名患者中,在最初的反应评估之前,由于临床恶化而停药,没有确定反应。在92%的可评价患者中,无论融合基因如何,都能看到反应。中位缓解时间为1.8个月(范围0.9-6.1)。

一部分患者在基线检查时出现脑转移(8%)。在这些患者中,75%的患者对研究中的治疗有反应。在这些患者中观察到的最佳颅内反应包括1个CR和1个PR,这导致每个累及的肿瘤体积减少46%。1例病情稳定,肿瘤体积缩小14%。还有1名患者在基线检查时表现为非靶向颅内疾病,在治疗2个月后大脑出现进展。

在12.9个月的中位随访中,整个研究人群有25个进展事件,发生在23%已确认有反应的患者中。中位反应持续时间(DOR)为35.2个月(95%可信区间,22.8-不可估计[NE])。12个月时,约80%(95%可信区间,71-89)的反应仍在进行中。观察到的最长反应持续时间是用拉曲西尼布治疗TRK融合阳性肉瘤患者。这些患者的DOR为44.2个月,在数据截止时仍在进行中。

共有47例进行性事件,其中159例患者的中位无进展生存期(PFS)为28.3个月(95%可信区间,22.1-NE),中位随访期为11.1个月。12个月时,估计无进展的患者比例为67%(95%可信区间,58%-76%)。疾病进展(n=17)、吻合口出血(n=1)、结肠癌继发肠穿孔(n=1)和未报告原因导致159例患者中14%死亡(n=23),中位随访13.9个月。中位总生存期(OS)为44.4个月(95%CI,36.5-NE),其中约88%(95%CI,83%-94%)的患者在12个月时存活。在55名初次分析患者中,44名患者中的

的中位随访时间为25.9个月。39%的患者发生进展性事件(n=17)。这些患者的中位DOR与35.2个月时的总体疗效评价相似(95%CI,21.2-NE)。观察到的中位PFS为25.8个月(95%CI,9.9-NE),与总体人群相似。中位OS在44.4个月(95%CI,36.5-NE)时遵循相似性模式,在28.5个月的中位随访中,

在所有亚组中,用拉洛替尼观察到的安全性曲线似乎与以前的发现一致。大多数不良事件(AEs)严重程度为1级和2级,成人和儿童患者的模式相似。260例患者中,3级治疗突发性不良事件发生率为39%,4级不良事件发生率为7%。最常见的≥3级TEAEs是贫血(10%)和中性粒细胞减少(5%)。最常见的严重TEAEs为肺炎(2%)、发热(2%)、腹痛(2%)和腹泻(2%)。在研究期间确实发生过与拉曲霉素相关的

等不良事件,但并不常见。到tal,33名患者(13%)出现3级拉曲霉素相关不良事件,2名患者(1%)出现4级拉曲霉素相关不良事件。与拉曲西尼布相关的最常见不良事件为丙氨酸转氨酶升高(1%)、天冬氨酸转氨酶升高(1%)和恶心(1%)。TEAEs导致5%的患者死亡(n=14)。此外,在TRK融合阳性癌症疗效人群中,4%的患者死亡。大多数死亡是继发于疾病进展,无一与拉洛替尼治疗有关。在整个人群中,22名患者(8%)的

治疗剂量因出现AEs而减少。在8%的TRK融合阳性患者中,可以观察到剂量的减少。总的来说,6名患者因TEAEs而停止治疗,包括丙氨酸转氨酶升高、淀粉酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、心电图QT延长、肠瘘、脂肪酶升高、肌无力和恶心。其中两名因不良事件而中止治疗的患者患有TRK融合阳性癌。

合并分析的数据来自于成人实体瘤中拉曲霉素的一期研究(NCT02122913)、儿童晚期实体瘤患者拉曲霉素的一期/二期研究(NCT02576431)和NTRK融合阳性肿瘤(NCT02576431)患者larotrectinib的II期篮式研究(NAVIGATE),

患者连续口服larotrectinib 28天。在成人中,剂量为100毫克,每天两次;在儿童患者中,剂量为100毫克/平方米,每天两次。

分析的主要终点是每个当地研究者对治疗人群的目的的客观反应评估。次要终点包括DOR、PFS、反应时间和OS。

这一扩展分析证实TRK融合定义了儿童和成人中晚期实体瘤的一个独特的分子亚群,其中larotrectinib是高度活跃的,可长期给药。Hong等人写道:“临床上对TRK融合的检测对于确定可能受益于该药物治疗的患者仍然是至关重要的。”Kdspe

“”Kdspe

“”参考文献:“Kdspe

”Hong DS,DuBois SG,Kummar S等。TRK融合阳性实体瘤患者的Larotrectinib:三期1/2临床试验的联合分析。柳叶刀迎面而来。2020年。DOI:https://DOI.org/10.1016/S1470-2045(19)30856-3.