研究者发现高级别浆液性卵巢癌新的治疗靶点

Fox Chase中心的研究人员已经确定了MRCKA,一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,作为治疗高级别浆液性卵巢癌(妇科恶性肿瘤中最致命的一种)的靶点,目前还没有针对性的治疗方法.

福克斯蔡斯在新闻稿中宣布,这项研究最近发表在《科学信号》杂志上.

美国福克斯蔡斯中心的研究人员已经确定,MRCKA,一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是治疗高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的靶点,这是妇科恶性肿瘤中最致命的,目前还没有针对性的治疗方法。福克斯蔡斯在新闻稿中宣布,这项研究最近发表在《科学信号学》杂志上。1

在这项研究中,MRCKA被发现是调节细胞周期检查点、局灶粘附和肌动蛋白重塑的信号传导的重要驱动因素。MRCKA对细胞迁移、增殖和存活也是不可或缺的。2

通过使用多个抑制剂珠和质谱(MIB-MS)绘制HGSOC的kinome图谱,Kurimchak等人发现了一个共同的kinome特征。一些HGSOC原发性和患者来源的异种移植瘤(PDX)聚在一起,显示出相似的MIB-MS kinome谱。在火山图比较中,根据肿瘤类型,这些原发性和PDX肿瘤轮廓显示出不同的激酶水平,包括原发性肿瘤中肌球蛋白轻链激酶(MYLK)、蛋白激酶D1(PRKD1)和蛋白激酶G1(PKG1)水平的升高,以及p21活化激酶4(PAK4)和肝细胞生长因子受体的增加PDX肿瘤中的(MET)水平。在原发性肿瘤中,基质相关功能与先前的研究一致,即基因上调。在PDX肿瘤中,这些基因是基质特异性的。

这项分析的主要目的是确定是否有任何未知的激酶在HGSOC肿瘤中高表达。1确实发现了可重复的表达差异。有些激酶是HGSOC的驱动激酶,而另一些在这类癌症中没有确定的功能。有一些激酶在HGSOC肿瘤中的表达是s-SILAC肿瘤的2倍,研究者从中得出结论:HGSOC肿瘤中的激酶是丰富的。2

在HGSOC中以前未被发现的激酶中,细胞生长被抑制最多的是通过基因敲除奇卡先生。这种反应与已建立的激酶类似,如检查点激酶1(CHEK1)、蛋白激酶2(PTK2或FAK1)、PAK4和极光激酶a(AURKA)。此外,真核翻译起始因子2α激酶2(EIF2AK2)的敲除抑制了OVCAR4细胞的活力并建立了HGSOC靶点。这些发现表明MRCKA可能是细胞存活的基础。

对现实世界的基因组记录进行了分析,以确定MRCKA在HGSOC患者中的表达。研究者发现MRCKA基因敲除增加了KURAMOCHI、OVSAHO、SNU119、OVCAR4、OVCAR3、JHOS-4和OVCAR8细胞中PARP的分裂数量。MRCKA基因敲除不影响COV362、CAOV3或JHOS-2细胞中PARP的切割量,因此表明MRCKA基因敲除诱导70%卵巢癌细胞凋亡。然而,MRCKA在一些HGSOC细胞系中具有紧急依赖性,基于对两个独立的永生化人FTSEC细胞系的评估,MRCKA不能阻断细胞活力超过50%或诱导细胞凋亡。

MRCKA敲除降低了HGSOC细胞中MLC2的磷酸化,基于先前的研究,如预期。此外,MRCKA的缺失抑制了COV362细胞的迁移,这支持了MRCKA是HGSOC细胞迁移的重要中介激酶的观点。研究人员还观察到,MRCKA基因敲除并不是由磷酸化的MLC2水平所指示,这表明治疗靶点可能在HGSOC细胞中具有额外的功能。在MRCKA基因敲除后的蛋白质组学分析中,发现MRCKA基因敲除可动态地重新编程HGSOC细胞中的激酶信号。

通过其他基于RNAi的分析,Kurimchak等人也发现