在肿瘤靶向治疗中™ 加州大学圣迭戈健康学院医学副教授Sandip P.
Patel，医学博士，基于案例的同侪观点现场讨论，基于真实患者的案例，讨论了对非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体抑制选择.
Sandip P.Patel，医学博士
Sandip P.Patel，医学博士
在《目标肿瘤学与贸易》；基于案例的同行观点现场讨论，Sandip P.Patel，医学博士，加州大学圣地亚哥健康学院医学副教授，讨论了对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的EGFR抑制选择，根据一个真实的病人的病例，
病例
的病史和体格检查：一位66岁的白人男子向他的初级保健医生提出了视觉障碍、恶心、疲劳和零星头痛的投诉。病史：高血压，坎地沙坦治疗；高脂血症，辛伐他汀治疗；禁烟史体检：血压，148/70mmHg；左下叶呼吸音降低；否则全血计数阴性，化学成分：在正常范围内成像结果：脑磁共振显示右顶叶10 mm肿块灰白色交界处有血管源性水肿。胸部、腹部和骨盆的CT显示左下叶有一个3.4厘米的肿块和几个小的肝结节。CT引导下经胸肺穿刺活检显示2级腺癌，腺泡亚型。分期：T2aN0M1c ECOG表现状态：1 PD-L1：肿瘤细胞表达55%（22C3 pharmDx试验），患者急于开始治疗。”
“靶向肿瘤学&trade；：下一步评估该患者全身治疗的潜在步骤是什么？
PATEL:[我们可以评估]7 NCCN[全国癌症综合网络]；推荐的该患者的生物标记物。有一个中枢神经系统（CNS）专家和一个放射肿瘤学家参与这个案子来处理CNS是明智的。让病人开始下一次治疗是关键。等待NGS[下一代测序]结果也是关键所在，因此我们有多种选择。
当我们考虑NGS时，我们应该在转移背景下的非均质性NSCLC中检测哪些基因？这些测试有哪些挑战？
至少，[我们应该测试]EGFR、ALK、ROS1、BRAF和ntrk。最理想的方法是采用多重分析法。这可以通过组织测试和无细胞DNA（cfDNA）来完成。在新诊断的非小细胞肺癌患者身上，你经常发现的一件事是，开始时几乎没有组织。这些通常是EBUS（支气管内超声）引导的小活检，而在CT引导的活检中，我们试图避免气胸。在这些情况下，当他们进行癌症的初步诊断时，他们通常会经历多轮免疫组织化学（IHC），而且没有太多的组织留给分子检测。
事实上，在我的诊所里，我为这些病人做的是提前订购基于组织的NGS和cfDNA，不是为了做重复检测，而是想到cfDNA检测通常会在一周后回来，在病理学甚至还没有切割和运送幻灯片之前。如果你在cfDNA中有你的驱动突变答案，你知道你可以取消基于组织的NGS，因为你已经有了答案；但是如果你没有，你至少比你本来的答案提前了一周。这是我在工作流程中不得不采用的方法，因为即使你得到了分子的答案，你仍然需要得到药物。在一个药价高、患者共付费用高的时代，起步可能需要一段时间，特别是对于脑转移患者。
另一点是，所有患者都应该进行PD-L1表达检测，最好进行检测[使用22C3抗体]。我们不仅需要研究组织中PD-L1的表达，这是我们唯一可以在细胞表面获得基于蛋白质的PD-L1 IHC标记的地方，而且还需要基于基因组的标记，这些标记可以在组织中进行，也可以在液体活组织检查中通过cfDNA进行，这是我们在研究中的关键概念nt.
另一点是结果异步返回。你的PD-L1 IHC马上就会回来。可能在你见到病人之前就回来了。您的不良反应可能会持续2或3周，您可能需要等待。
在您的实践中，您多久收到一次数量不足（QNS）的测试结果？你认为这种情况发生的时间百分比是多少？
[平均]大约20%到30%的非小细胞肺癌患者进行了初次活检[作为QNS返回]，因为在所有这些手术之后，活检往往太小[结果]。这就是为什么我同时拥有cfDNA工作流程，然后我可以在70%的时间内取消基于组织的测序。
医学肿瘤学家可以做些什么来帮助确保足够的组织数量
这很难，因为我们常常是最后一个见到病人的[从业者]。以前是…[那]如果你在寻找T790米或者一种特殊的分子畸变，你可以告诉介入放射科医生和病理学家[不要做]IHC。我已经知道他们得了癌症，我只需要做分子检测。现在，在前面的设置中，您在完成所有这些操作后会看到患者。
您是否曾在组织延迟的情况下使用过液体活检
我认为它在照顾我们的病人方面发挥了有意义的作用。它有两个方面，一是快速得到答案，二、三年前可能做过切除手术的病人，现在他们又复发在大脑或骨头里，你无法接触到这些组织。能够在目前的状态下得到癌症的答案是非常合理的。非小细胞肺癌（NSCLC）中的细胞游离DNA在IV期疾病中约占85%。大约有10%到20%的病人有非转移性肿瘤。他们的肿瘤不会脱落很多DNA。在这些患者中，基于组织的活检可能仍然是必要的。病例（续）
分子面板检测：EGFR外显子19缺失
该患者的治疗方案是什么？&
这个PD-L1评分高的患者，出乎所有人的意料，出现了anEGFRexon 19突变。大约一半被认为是PD-L1高的患者会有一种驱动基因突变。有点像红鲱鱼。PD-L1评分比NGS提前2周，有时3周。这是我们在临床上面临的一个常见难题。
对于这个有anEGFRexon 19突变的患者，我们可以开始用奥西米替尼[Tagrisso]进行靶向治疗。它是第三代表皮生长因子受体抑制剂，具有良好的中枢神经系统渗透性，但达到SRS（立体定向放射外科）同样合理。这个病人有症状性中枢神经系统疾病到一个单独的病变，并且有局部控制可能是有帮助的。
在这个领域有做什么的平衡。没有正确的答案，也没有错误的答案，但我认为使用中枢神经系统渗透性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥西米替尼可以使针头偏向病人，但你可以考虑SRS。
通常在我的诊所，[我]会[与]中枢神经系统肿瘤医生一起]见他。我会用类固醇检查他的症状是否缓解，然后我有时间给他们服用奥西米替尼和时间（让药物发挥作用）。最好的情况是解决了，他们不需要任何辐射。最坏的情况是，情况往往会保持不变，或者可能会变得更大，然后他们可以将SRS转移到耐药病变。
在这一患者群体中，与批准奥西米替尼相关的疗效数据是什么
”
[第三阶段FLAURA试验的结果[NCT02296125]显示，无论中枢神经系统在转移性疾病方面的状况如何，西柳氮对总生存率[OS]的优势[在接受治疗的患者中]在治疗1个月后做核磁共振检查…这样我们就可以直接去SRS了，以防这是少数几个在最初的CNS反应方面不会萎缩的病人之一。如果你想避免对大脑进行局部治疗，一定要仔细观察那些病人。我通常不会等待超过一个月的时间来获得初始扫描。
对于那些可评估响应的人来说，客观响应率相当高。绝大多数患者会有中枢神经系统控制。
对于这样的患者使用阳痿150（NCT02366143）方案，你有什么想法
”
这是卡铂、紫杉醇、贝伐单抗[Avastin]和阿替唑单抗[Tecentriq]阿替唑单抗作为PD-L1抑制剂与常规化疗相比的方案。这是一个复杂的三臂研究。A组为阿替唑仑单抗、卡铂、紫杉醇和阿替唑仑单抗。然后你在B臂有4种药物的组合。C臂是卡铂、紫杉醇和贝伐单抗的对照。
这些是非同质性非小细胞肺癌患者，他们要么是EGFR或ALK阴性，要么以前接受过适当的EGFR或ALK治疗，现在需要化疗方案。这就是这项研究的独特之处。先前使用EGFR和ALK抑制剂的患者可以参加这项研究。在这三个手臂上的随机化率是1:1:1。
有一个生存优势，其危险比大约为0.76[对于手臂B和手臂C]。这项研究的一个注意事项是紫杉醇，这是阳痿150的化疗支柱，并不是常用于非均质性非小细胞肺癌。通常，我们中的许多人使用培美曲塞是因为它与紫杉烷类药物相比具有显著改善的耐受性特征。
肝转移患者和那些有egfrandalk突变的患者，尽管这一分析有一些注意事项，与单纯化疗和贝伐单抗相比，贝伐单抗和阿替唑单抗联合化疗的4种药物治疗效果更好。
这种方案在PD-L1层的疗效如何
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在PD-L1高表达肿瘤患者中，OS的危险率为0.70。在PD-L1低肿瘤患者和阴性患者中，虽然这些危险比在这些亚组分析中均超过1，但还是有益处。你在这里看到的是，虽然可能会有更多的好处，但这是一个很宽的置信区间，所以对所有的来者都有好处，但这并不是基于PD-L1的二分法。
我认为最重要的一点是…关于150个无效的数据是，如果你有一个病人有贫血或肛交，最好先通过靶向治疗来治疗。用尽了他们所有的针对性治疗方案，我们可以说有2到3种不同的下一代选择，然后再切换到其中一种方案。
你是否曾在患者的突变检测返回之前对其进行过免疫治疗
”
这可以追溯到关于PD-L1状态的出色问题。我们通常在NSCLC中检测的驱动基因突变[同时表达]PD-L1>50%的比率很高。ForEGFR中，约29%有高表达PD-L1，40%inALK，56%inBRAF，60%inROS1，50%inRET，近50%inMET。PD-L1可能会变得有点像红鲱鱼，因为它首先出现。你最初得到这个结果是因为这是一个IHC测试。要一天才能回来。NGS需要2到3周。我们可以考虑开始免疫治疗，特别是对一个四肢瘫痪的病人，但是如果你等待NGS，你会发现这个病人有一个癌基因上瘾的肿瘤，他们最好的治疗方法可能是靶向治疗。2
这很重要，因为这项研究和一些相关的数据显示，如果你先启动某人的免疫检查点阻断剂，然后切换，肺炎风险就会发生一种EGFR抑制剂。现在，有趣的是，如果你开始TKI，然后进行免疫治疗，往往不会有很大的肺炎风险，原因尚不清楚。如果你首先使用免疫制剂，然后切换EGFR靶向TKI，你更有可能患肺炎。
当选择EGFR靶向TKI时，你考虑什么因素
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许多临床医生使用奥西米替尼，这是NCCN指南中的一个。3这是一种致敏突变，如果在一线治疗前发现，可以选择erlotinib、afatinib[吉洛替夫]、gefitinib、dacomitinib[维兹莫]、erlotinib和ramucirumab[西兰扎]。
在单独的化疗方案中（当发现贫血时），你通常可以带他们去做第一次扫描。我通常做两次化疗，然后做一次扫描，看看他们的情况如何。如果他们做得很好，你可以继续下去，然后计划在他们有进展的时候给他们奥西米替尼。
引用
Soria J-C，Ohe Y，Vansteenkiste J，et al；FLAURA调查员。未经teatedegfr突变的晚期非小细胞肺癌中的奥西米替尼。英国医学杂志。2018年；378（2）：113-125。doi:10.1056/NEJMoa1713137。Mazieres J、Drilon A、Lusque A等。晚期肺癌患者的免疫检查点抑制剂和致癌驱动因素改变：来自免疫靶点登记的结果。Ann-Oncol。2019年；30（8）：1321-1328。doi:10.1093/annonc/mdz167。全国癌症综合网络。肿瘤学临床实践指南。非小细胞肺癌（版本2.2020）。nccn.org/professionals/medior_gls/pdf/nscl.pdf。2020年2月10日访问
