选择基因突变在Ⅲ期CLL研究中的预测价值

根据发表在《血液学》杂志上的第三期补体1试验的结果,氯霉素和奥非他明联合治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的下一代测序显示,TP53、SF3B1和NOTCH1突变的存在预示着疗效降低.

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)联合氯霉素(白细胞)和阿霉素(阿泽拉)治疗后的

下一代测序显示,p53、SF3B1和notch1突变的存在预示着疗效降低,根据血液学杂志

发表的第三期补体1试验结果,447名患者随机1:1接受氯霉素或氯霉素联合阿非他明治疗。两组均预测无进展生存率(HR 0.53,P<0.01)。SF3B1和TP53的存在与较短的无进展生存期相关。然而,Notch1突变被发现可预测联合治疗组对PFS的影响(HR 1.94;95%CI 1.25-3.92;P<0.01),而单药治疗组没有预测值(HR 1.01;95%CI 0.69-1.47;P=0.98)。

相反,anotch1野生型突变的患者对氯霉素联合阿非他明有很强的益处,平均PFS(mPFS)为23.8个月,而单用氯霉素组为13.3个月(HR 0.50;95%CI,0.39-0.63;P<0.01)。NOTCH1突变的CLL患者确实显示出与NOTCH1野生型患者相同的益处。

在氯霉素中添加奥法图单抗对F3b1和TP53突变的患者也有益处。对于f3b1突变的患者,联合治疗的mPFS为17.3个月,而单用氯霉素治疗的mPFS为13.1个月(HR 0.53;95%CI,0.29-0.97,P=0.03)。TP53突变的患者在奥非他明联合氯霉素治疗后有12.8个月的mPFS,而单用氯霉素治疗后有3.7个月的mPFS(HR 0.49;95%CI 0.23-1.05,P=0.05)。

共有383名患者接受了NGS,共鉴定出304个突变,包括Notch1(17.0%)、SF3B1(14.1%),ATM(11.7%)、TP53(10.2%)、

POT1(7.0%)、RPS15(4.4%)、FBXW7(3.4%)、MYD88(2.6%)和BIRC3(2.3%)。11.5%的患者未发现突变或染色体畸变。Tausch等人指出,大多数突变缺乏预后意义,但这排除了p53、SF3B1和NOTCH1.1

的存在,P53突变的存在导致整体应答率显著降低(HR 5.20,P<0.01)。在PFS方面,TP53(HR 2.02,P<0.01)、SF3B1(HR 1.66,P<0.01)和notch1突变(hr1.39,P=0.03)患者的预后也显著降低。TP53突变患者的总生存期也较短,这与总体人群中的患者一致(HR 4.25,P<0.01),与17p缺失患者一致(HR 2.56,P=0.03)。另一个有显著预后的发现是突变基因的数量。具体来说,携带2个或更多突变基因的患者的PFS较短,而至少有1个靶基因突变的患者的OS较短,但突变基因的数量与OS不相关。

突变等位基因的高变异等位基因片段(VAF)是p53和ATMmutation的结果。此外,VAF≤10%并不经常发生在tp53突变的患者中,而在myd88突变的患者中则不存在。但是,有相当数量的SF3B1、NOTCH1或FBXW7突变的受试者出现了VAF≤10%的情况。研究人员还分析了微小等位基因片段的存在,并注意到与野生型克隆相比,微小SF3B1突变克隆患者的PFS显著缩短(HR 3.09;95%CI,0.67-14.30;P=0.01)。小等位基因部分对Notch1突变的影响不显著(HR 1.54;95%CI 0.71-3.34;P=0.26)。根据notch1代表最高影响的事实,还分析了notch1与治疗之间的关系。分析显示预测值inNOTCH1(P=.05),

补体1是一项开放性、随机、多中心研究。患者在第1至7天随机接受10毫克氯霉素,为期28天,外加第一个周期第1天服用300毫克奥非他明,随后的周期第8天服用1000毫克奥非他明或单独服用氯霉素。研究的主要终点是全氟辛烷磺酸,一些次要终点是有总体反应的参与者人数、对最小残留疾病呈阴性的参与者人数、总体生存率(OS)、反应时间和反应持续时间。本研究在完成前终止,62%的患者接受了下一系列治疗,这对OS结果产生了很大影响。2名年龄在18岁或18岁以上的

患者有资格被纳入本研究,因为他们有确诊的CLL诊断和需要治疗的活动性CLL,不是以氟达拉滨为基础的治疗的候选者,也没有先前的CLL治疗。这项研究排除了血液值不足、肝肾功能不全、CLL转化、CLL相关中枢神经系统受累的个体,以及那些参与任何其他临床试验的个体。

我们观察到的主要含义是需要理解和规避对CD20抗体的抵抗,因为它们仍然是治疗CLL的一个重要因素,并且进一步证实了复发性突变在试验中的作用,新的治疗原则包括BTK-、PI3K-和BCL2抑制,”Tausch等人写道。

引用了

Tausch E,Beck O,Schlenk RF等,慢性淋巴细胞白血病基因突变的预后和预测作用:来自关键的III期研究的结果补充1.血液学。2020年;105:2。doi:10.3324/haematol.2019.229161阿霉素+氯霉素与氯霉素单药治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者(补体1)。ClinicalTrials.gov.https://bit.ly/2HdCYSd。2020年2月10日访问