MEK/PI3K抑制剂复合物在RAS/BRAF突变型卵巢癌中的作用

根据一项Ib期临床试验的结果,持续给药MEK抑制剂比尼霉素和PI3K抑制剂buparlisib在治疗卵巢癌患者中显示出良好的疗效,这些患者中有RAS或BRAF突变.

Aditya Bardia,MD,MPH

Aditya Bardia,MD,MPH

连续给药MEK抑制剂比尼霉素(Mektovi)加上PI3K抑制剂buparlisib(bkm20),显示出作为卵巢癌患者治疗伴有aRASor BRAFmutation的有希望的活性,由Aditya Bardia,MD,MPH领导的研究人员在他们的论文中写道:“根据Ib期临床试验(NCT 01363232)的结果,”

“在本研究中评估的联合方案的毒性特征导致了比预期更低的剂量强度。”。“然而,在卵巢癌患者中观察到一个令人鼓舞的信号。”根据研究作者的说法,ras/BRAF突变型卵巢癌患者群体没有有效的标准治疗方法。对晚期实体瘤患者(包括肺(n=27)和卵巢(n=19)在标准治疗后进展或未进行标准治疗的

患者给予联合方案,以确定其安全性和有效性功效。对含有aKRAS、NRAS、orBRAF突变的患者进行联合评估,以确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的第二阶段剂量(RP2D)。

在剂量递增阶段,MTD被确定为每天一次90毫克的丁帕利昔布/连续两次每天45毫克的比尼霉素。然而,与MTD相比,80 mg buparlisib/45 mg binimetinib的RP2D观察到的剂量限制性毒性(DLT)较少,这导致RP2D中的剂量较低。七分之一接受RP2D治疗的患者报告了3级黄斑丘疹,与6例接受MTD并报告3级腹泻、3级过敏反应和3级面部肿胀的DLTs患者中的2例相比,在剂量扩张臂中,

,6例患者(12.0%)获得部分反应(PR),并在第57至169天继续治疗。在RP2D组中,PRs最常见于ras/BRAF突变型卵巢癌(27.8%)。1例egfr突变型肺癌(7.7%)也达到PR,其中ras/BRAF突变型卵巢癌组的疾病控制率(DCR)最高,为61.1%(95%CI,35.7%-82.7%)。这组卵巢癌患者在3.7个月(95%可信区间,1.8-不可估计)时也获得了最长的中位无进展生存期(PFS)。在第一个治疗周期中,

,13名患者(20.3%)至少出现了1次DLT,其中最常见的包括腹泻(6.3%)、中心性浆液性视网膜病变(CSR);3.1%)和口炎(3.1%)。研究人员指出,所有CSR病例在严重程度、可逆性和可控制性方面均为1级。在剂量递增阶段,在50毫克布帕利西布/45毫克比尼霉素或60毫克布帕利西布/45毫克比尼霉素组中,没有患者出现DLT。总体而言,53名患者(59.6%)报告了3/4级不良事件(AE),需要中断或改变剂量,54名患者(60.7%)的3/4级不良事件(AE)需要中断或改变剂量额外治疗腹泻,肺炎,恶心和呕吐。所有患者中最常见的3/4级不良事件包括血CPK升高(27.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(14.6%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(13.5%)、黄斑丘疹(12.4%)、腹泻(7.9%)、脂肪酶升高(7.9%)和口炎(6.7%)。一个病人在治疗过程中死于疾病进展,另外10名患者在最后一次给药后30天内死于疾病进展。44名患者(89.8%)报告了任何级别的

AEs,33名患者(67.3%)报告了3/4级AEs。在RP2D组中观察到的最常见的3/4级AEs包括血液CPK升高(30.6%),ALT升高(20.4%)、AST升高(16.3%)、脂肪酶升高(12.2%)和腹泻(10.2%)。

在多中心、开放性研究中,患者接受了联用比尼霉素和丁帕利西布治疗确定二期试验的MTD和/或推荐剂量。此外,研究人员旨在评估这种联合治疗晚期实体瘤伴ras/brafmutation患者的安全性和有效性。总的来说,89名患者参加了这项研究,并接受了至少1剂的联合治疗;1名患者在第一次给药前撤回了同意。48名患者被纳入剂量递增阶段,41名患者被纳入剂量递增阶段。在所有研究队列中,

基线特征相似。62%的患者为女性,中位年龄为57岁(30-78岁)。原发癌部位包括肺(30%)、卵巢(21%)、结肠(15%)、直肠(10%)、三阴性乳腺(7%)、胰腺(7%)和黑色素瘤(2%)等部位(8%)。先前抗肿瘤治疗方案的中位数为3(范围1-12),

患者的ECOG表现状态必须为0-2,并由RECIST版本1.1确定可评估疾病才能纳入试验。有糖尿病、心血管功能受损、有临床意义的心血管疾病、有抑郁史或眼部疾病的患者被排除在研究之外。

基于这些数据,对这一组合的进一步探索可能有助于确定一个更好的耐受剂量和/或时间表,例如使用两种药物的非连续/脉动剂量的替代性时间表,这可以进一步探索inRAS/BRAF-突变肿瘤,巴迪亚及其同事总结道:

的参考文献:

巴迪亚A、古恩德M、罗顿J等。MEK抑制剂比尼霉素和磷脂酰肌醇3激酶抑制剂buparlisib联合治疗晚期实体瘤伴RAS/RAF改变的Ib期研究【在线发表,2019年8月8日】。肿瘤学家。25(1):e160-e169。doi:10.1634/theoncogist.2019-0297.“