Onvansertib三联体在KRAS突变转移性结直肠癌中的应用前景

在对靶向肿瘤学的采访中,Daniel H.

Ahn,DO讨论了onvansertib+FOLFIRI和bevacizumab治疗KRAS突变的转移性结直肠癌患者的Ib/II期研究.

Daniel H.Ahn,DO

Daniel H.Ahn,DO

转移性结直肠癌(mCRC)患者联合应用研究性polo样激酶1抑制剂onvansertib和FOLFIRI(伊立替康、氟尿嘧啶[5-FU]和叶酸[leucovorin]),贝伐单抗(Avastin)有100%的临床疗效在2020年胃肠道肿瘤研讨会上提出的一项Ib期研究中,8周时的放射反应率。疗效评估中的

数据也表明,在16周时,100%的患者通过放射扫描证实肿瘤减少和肿瘤复发。其中1例对联合用药有部分反应(PR),4例病情稳定(SD)。此外,在16周时评估的患者中,25%的患者(n=3)肿瘤减少,其中1人已经进行了治愈性手术。根据安全性评估,在第一个治疗周期内,6名Krasmutation患者中有5名出现了检测不到的Krasmutant水平。

研究中超过2名患者出现了不良事件(AEs)。除3/4级腹痛和中性粒细胞减少外,大多数AEs为1级或2级。最常见的1/2级不良事件是疲劳(88%)、恶心(50%)和胃痛(38%)。总的来说,研究者们得出结论,这种联合治疗在kras突变mCRC患者中是可以耐受的。

Ib期研究正在进行第二次剂量递增,还有一次剂量递增。一旦研究的第二阶段开始,研究的主要终点将是客观反应率,次要终点将包括完全反应的参与者人数、PR、SD、无进展生存率,以及减少液体活检等位基因负担的参与者人数。

在接受目标肿瘤学的采访时,Daniel H.Ahn,DO,梅奥诊所的内科医生/肿瘤学家,讨论了onvansertib联合FOLFIRI和bevacizumab治疗mCRC伴KRASmutation患者的Ib/II期研究。他还预测了这项研究的发现将如何影响CRC的治疗前景。

靶向肿瘤学:你能提供这项研究的背景吗?总体目标是什么?

Ahn:mCRC患者中普遍存在krasmutation。我们从之前公布的数据中知道,KRASexon 2突变的患者数量超过40%,其他的是外显子3和4。KRASmutations与预后不良和抗EGFR相关,不能接受西妥昔单抗(Erbitux)或帕尼妥单抗(Vectibix)等药物。预后不良的指征突出了对克拉夫林手术患者新靶向药物的需求。

Trovagene已经能够产生大量数据,表明FOLFIRI主干与onvansertib可以产生协同作用。

靶向肿瘤:什么是基础这项研究?

Ahn:Onvansertib是一种第三代、口服、高选择性的丝氨酸/苏氨酸酶三磷酸腺苷抑制剂,根据临床前研究,已证明该制剂与伊立替康合用对具有克拉马汀的细胞具有协同作用。这些临床前数据为研究提供了理论基础,特别是化疗方案,FOLFIRI,加贝伐单抗,在KRAS突变的mCRC患者中,哪一种是标准的一线或二线疗法与该研究药物结合。

靶向肿瘤学:在这项研究中观察到了哪些有希望的信号?

Ahn:这项研究的初步结果很有趣,因为这是一项Ib期剂量递增试验,研究的是FOLFIRI加贝伐单抗联合onvansertib的标准化疗方案。我们注意到的是当我们看到相关工作,包括捕获循环肿瘤DNA(ctDNA),这表明kras突变的循环肿瘤DNA百分比下降。这些患者接受了试验药物联合化疗和贝伐单抗治疗。我们不仅看到了影像学反应的证据,而且还看到了ctDNA突变位点减少的证据。

靶向肿瘤学:这些发现如何影响mCRC的治疗前景

Ahn:虽然我了解早期临床前数据的局限性,但这些数据表明onvansertib可能真正影响患者中的KRAS突变mCRC,在这种疾病中,我们知道没有靶向药物可以[达到]所有krasgene改变。有一些早期的临床数据试验针对特定的KRAS克隆,特别是KRASG12C。没有批准的药物是泛RAS抑制剂。

如果这种治疗在二期研究中被证明是有效的,它最终可能进入第三阶段的研究,并最终成为kras变异的CRC患者的新标准。这种治疗方法不仅对CRC有效,而且对其他常见的疾病也有效。

参考文献:

Barsi A,Lenz HJ,Samuelz E.等。Onvansertib联合FOLFIRI和Bevacizumab用于KRAS突变患者转移性结直肠癌二线治疗的1b/2期研究。临床肿瘤学杂志。2020年;38(补充“