免疫治疗在头颈部肿瘤中的作用

一些hnscc的特点是免疫细胞被排斥,吲哚胺双加氧酶和髓源性抑制细胞的存在表明肿瘤微环境具有抑制作用.

PD-1定向抗体pembrolizumab和nivolumab、PD-L1定向抗体durvalumab和Atozolizumab在HNSCC中显示了单药活性,导致多中心Ib、II和III期试验确定了复发/转移性HNSCC的新治疗标准.

细胞癌(HNSCC)是一种免疫原性肿瘤。免疫抑制配体PD-L1的表达在约85%的病例中被证实,在人乳头状瘤病毒(HPV)相关肿瘤中表达最高,肿瘤浸润淋巴细胞可能存在于肿瘤内部或周围。由于DNA修复和抑癌基因的突变或与基因编辑蛋白载脂蛋白B mRNA编辑酶、催化多肽样(APOBEC)3B的表达相关的特征点的突变,尤其是在HPV相关的癌症中,肿瘤的突变负担可能增加。病毒抗原存在于HPV相关的口咽癌和eb病毒相关的鼻咽癌中。然而,一些hnscc的特点是免疫细胞被排斥,吲哚胺2,3-双加氧酶和髓源性抑制细胞的存在表明肿瘤微环境具有抑制作用。PD-1定向抗体pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)以及PD-L1定向抗体durvalumab(Imfinzi)和Atozolizumab(Tecentriq)在HNSCC中显示出单药活性,导致多中心Ib,II期,确定复发/转移性HNSCC治疗新标准的试验。

KEYNOTE-012和KEYNOTE-055试验证实,培溴利珠单抗可导致顺铂难治性和顺铂难治性及西妥昔单抗难治性HNSCC的持久反应,并表明当PD-L1表达于肿瘤细胞或肿瘤相关免疫细胞。1a三期试验(CheckMate 141),比较nivolumab与研究者选择的标准护理(SOC)治疗(每周西妥昔单抗、多西他赛、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介苗、卡介,或甲氨蝶呤)治疗铂类难治性疾病显示了nivolumab显著且持久的总体生存率(OS)优势。2 KEYNOTE-040是彭布罗珠单抗的三期试验,与研究者选择的SOC治疗相比—提供相同药物的菜单,尽管多西他赛每3周给药一次,SOC组接受多西紫杉醇治疗的患者比例较高。再次,PD-1阻断优于SOC。3

三期EAGLE试验比较了PD-L1药物杜瓦卢单抗,或杜瓦卢单抗与CTLA-4定向抗体联合方案的特米利单抗,在相似人群中与SOC比较。在这里,加用银耳木单抗并没有改善反应或生存率。杜瓦鲁单抗的中位OS为7.6个月,SOC为8.3个月,9个月时曲线交叉,OS为0.88的HR不明显有利于杜瓦鲁单抗。生存时间超过3个月的患者中的一项里程碑式分析有利于杜瓦卢单抗,这引起了我们对无法准确识别杜瓦卢单抗早期进展风险患者的担忧。因此,迄今为止,在顺铂难治性疾病中使用免疫疗法的证据是PD-1导向抗体最强的。4“Kdspe4”

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的基调-048试验是一项3臂、随机的III期试验,评估了转移性/复发性HNSCC的一线治疗方法,该治疗方法不适合于局部治疗,比较单用培溴利珠单抗、培溴利珠单抗加化疗药物和5-氟尿嘧啶与标准化疗和西妥昔单抗的联合应用。本试验评估了生物标记物富集和未选择患者群体中OS的主要终点。肿瘤标本PD-L1采用22C3抗体染色进行生物标记物富集。PD-L1阳性细胞(肿瘤细胞+免疫细胞+巨噬细胞)/[肿瘤细胞总数]×100)的数量产生一个综合阳性评分,评分<1%,>1%或>20%。对于表达PD-L1的患者,pembrolizumab单药治疗被发现优于SOC,在高表达PD-L1的患者中约45%的患者中,平均OS为14.9个月对10.7个月,而在表达PD-L1的患者中,平均OS为12.3个月对10.3个月(约占所有入选患者的85%),彭布罗利珠单抗不比3种药物方案差11.5个月与10.7个月(HR,0.83;P=.0199)。培溴珠单抗的中位无进展生存期(PFS)较短,7个月时曲线交叉,2年时培溴珠单抗治疗的无进展患者明显多于SOC化疗和西妥昔单抗治疗(9.5%对6.1%)。化疗和西妥昔单抗的有效率高于单用培溴珠单抗,但对培溴珠单抗有效率超过20个月。与联合方案相比,彭布罗珠单抗的3级以上毒性降低。6

彭布罗珠单抗加化疗与化疗加西妥昔单抗相比,在所有分析中均能产生更好的OS:PD-L1高表达者14.7个月对11.0个月,PD-L1高表达者13.6个月对10.4个月,13.0个月和10.7个月。所有分析中的生存效益持续3年。PFS和反应率与两种方法相当,毒性也一样。因此,培溴珠单抗代表了一种新的用于复发或转移性HNSCC一线治疗的SOC。在彭布罗珠单抗中加入化疗是安全的,提高了应答率,因此可能最常用于疾病症状负担较高的患者(表)。5,6

从所有这些试验中观察到的一个有趣的现象是,PD-1对OS的抑制作用超过了对全氟辛烷磺酸的影响。这些数据暗示了肿瘤微环境和对HNSCC免疫反应的持续调节。在4个法国中心的回顾性研究中,即使在免疫检查点抑制启动后出现进展过快的患者中,对随后化疗的反应可能是稳健的,并且进展过快与较短的生存时间无关。

因此,在疾病患者中进行适当的治疗一线免疫检查点抑制的研究进展将是一个重要的研究课题。最近的数据显示抗血管生成抗体贝伐单抗(Avastin)在复发/转移性HNSCC中的活性,7广泛的临床前证据支持抗血管生成治疗和免疫检查点抑制之间的协同作用,联合使用lenvatinib(Lenvima)和pembrolizumab8的早期试验数据表明,这些药物单独用于化疗,或潜在地将持续的免疫检查点抑制作为值得在免疫治疗失败背景下进行临床试验的重要工具。

是幽门螺杆菌相关性口咽癌的独特生物学特性,观察到PD-L1在HPV相关性癌症中的表达更为可能和丰富,而针对病毒抗原的可能性已经导致了在这种环境下使用HPV疫苗的有趣试验。ADXS11是一种HPV16E7结构,在减毒血清中以利斯特菌素O的形式出现;ISA101是一种诱导HPV16特异性T细胞的合成长肽HPV10疫苗,在不可切除的HPV10相关癌中的客观应答率为33%,OS为17.5个月;目前正在研究针对病毒抗原的多种HPV疫苗和细胞治疗。

癌症基因组图谱分析表明,HPV相关和非HPV相关癌症的甲基化模式明显不同。11这导致了去甲基化剂5-氮杂胞苷的探索在可固化阶段HNSCC的预处理窗口设置(NCT 02178072)。在一个为期5天的治疗过程中,细胞死亡、免疫浸润和APOBEC活性的显著变化仅限于HPV相关的癌症。这一早期的经验证明去甲基化治疗结合免疫检查点抑制在窗口设置和转移性或复发性HNSCC患者的研究是合理的。

这些显著的成功导致了大量的研究将免疫治疗与确定性治疗。最近完成的ra