KEYNOTE-164更新:Pembrolizumab为MSI-H/dMMR-CRC患者提供持久的反应

KEYNOTE-164试验的新结果表明,接受培溴珠单抗治疗的先前治疗过微卫星不稳定性高DNA错配修复晚期或转移性结直肠癌的患者对该药物反应良好.

Dung Thi Le,医学博士

Dung Thi Le,MD

KEYNOTE-164试验的新结果表明,接受培溴珠单抗(Keytruda)治疗的微卫星不稳定性高(MSI-H)DNA错配修复(dMMR)晚期或转移性结直肠癌(CRC)患者对药物反应良好。1

新的第二阶段数据,即最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究表明,A组患者的客观缓解率(ORR)为33%(95%可信区间[CI],21%—46%),其患者曾接受过两种或两种以上的治疗。B组的ORR为33%(95%可信区间,22%-46%)。B组患者曾接受过一种或多种治疗。两个队列均未达到反应持续时间(DoR)的中位数。

“研究数据证实,彭布罗利珠单抗在先前治疗过MSI-H/dMMR晚期或转移性CRC的患者中提供了具有可管理的安全性的持久反应,”由悉尼医学院的Dung T.Le领导的作者写道位于马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯的Kimmel综合癌症中心。“Pembrolizumab是这些患者治疗方案的重要补充。”

KEYNOTE-164是一项开放性试验,患者来自7个国家的128个地点。患者的MSI-H和/或dMMR状态在入组时已得到证实,其先前的治疗包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康,无论是否有抗血管内皮生长因子或表皮生长因子受体单克隆抗体。患者的心电图表现状态为0或1,预期寿命超过3个月。

所有患者的试验方案为每3周静脉注射200毫克培溴珠单抗,持续35个周期,或直到疾病进展、不可接受的毒性或研究停药。根据RECIST v1.1标准,独立中心审查者每9周评估一次肿瘤反应,随访期间每9周评估一次生存率。

队列A,对于更严重的预处理患者,累积61例患者。中位随访时间为31.3个月(0.2~35.6个月)。本组患者均为M1期,27例(44%)有3种或3种以上的既往治疗。截至2018年9月数据截止,A组所有患者均已完成治疗,40名患者(66%)已停止治疗,主要原因是进行性疾病。

B组有63名患者,中位随访时间为24.2个月(范围0.1—27.1个月)。几乎所有的B组患者(59,94%)都有M1期疾病,19个患者(30%)有3个或更多以前的治疗。在数据截止时,10名患者(16%)仍在接受治疗,而42名患者(67%)已停止使用彭布罗珠单抗。

三分之一的A组患者(n=20;95%可信区间,21%至46%)有明确的客观反应,有2个完全反应(CRs)和18个部分反应(PRs)。稳定期疾病(SD)患者11例(18%;95%CI,9%—30%),疾病控制率(DCR)为51%(95%CI,38%至64%)。Le等人发现,该组的中位反应时间为4.3个月(范围为1.8-24.9个月)。中位DoR未达到(6.2-31.31个月)。几乎整个队列(估计95%)的DoR大于1年,并且85%的应答在分析时继续。

队列B的应答相似:三分之一的患者(n=21;95%可信区间,22%—46%)确认应答包括5个CRs和16个PR。大约四分之一(n=15,24%;95%可信区间,14%-36%)的患者延长了SD,DCR为57%(95%可信区间,44%-70%)。中位反应时间稍短,为3.9个月(范围1.8-12.5个月)。未达到中位DoR(范围:4.4-23.61个月)。与A组一样,95%的患者的DoR至少为12个月,而76%的应答在分析时仍在进行中。A组中的

,媒体无进展生存期(PFS)为2.3个月(95%CI,2.1—8.1个月)。12个月的PFS估计率为34%,而24个月的PFS为31%。在队列B中,平均PFS为4.1个月(95%CI,2.1至18.9个月),而12个月的估计PFS率为41%。24个月的全氟辛烷磺酸发生率为37%。

总生存率(OS)是另一个关键指标-164次要终点。队列A的中位OS为31.4个月(95%可信区间,21.4个月至—未达到)。估计12个月和24个月的手术率分别为72%和55%。B组没有达到中位OS(95%可信区间,19.2个月未达到)。该组12个月和24个月的OS发生率分别为76%和63%,

近三分之二的A组患者(n=38,62%)有任何级别的治疗相关不良事件(AEs)。10名患者(16%)有3-4级治疗相关的不良事件。与治疗相关的不良事件发生率至少为10%,分别为关节痛和恶心10例(16%),腹泻、乏力和瘙痒8例(13%),疲劳6例(10%)。Le等人发现,在这些患者中,最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳2例(3%)和乏力1例(2%),队列B中的

,44例(70%)有任何级别的治疗相关不良事件,其中8例(13%)有3-4级治疗相关不良事件。在B组患者中,至少10%的治疗相关不良事件是疲劳和甲状腺功能减退11例(17%),甲亢、关节痛和腹泻7例(11%)。这些患者中没有3-4级治疗相关的不良事件。两个队列中均未出现5级治疗相关不良事件。

Le等人注意到,彭布罗利珠单抗被批准用于先前治疗过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的MSI-H/dMMR结直肠癌患者,以及先前治疗过1次或更多次的MSI-H/dMMR非结直肠癌患者,无论肿瘤类型或来源。2“美国食品和药物管理局首次批准肿瘤不可知的抗癌治疗是基于5项临床研究中149例MSI-H/dMMR肿瘤患者的ORR为39.6%和持久临床获益的证据,其中61例来自二期KEYNOTE-164研究的a组。”他们写道,

Le等人也注意到,A和B组的治疗路线大多重叠。他们写道:“然而,B组患者中38%的人在接受了一系列治疗后接受了培溴珠单抗治疗,因此,在疾病过程中早期表现为肿瘤。”。“我们的观察结果与新辅助治疗的数据一致,表明早期使用PD-1阻断剂或甚至治疗单纯肿瘤比治疗晚期和难治性病例更有效。”3

Le等人将同事们引向第三期KEYNOTE-177研究(ClinicalTrials.gov identifier:NCT02563002),用于评估一线培溴利珠单抗的抗肿瘤活性,并与MSI-H/dMMR转移性CRC患者的标准化疗进行比较。4

参考文献

Le DT,Kim TW,Van Cutsem E等。Pembrolizumab治疗难治性微卫星不稳定性的II期开放标签研究高/错配修复缺陷转移性结直肠癌:KEYNOTE-164.临床肿瘤学杂志,在线出版,2019年11月14日。DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.19.02107 Lemery S、Keegan P、Pazdur R等。FDA首次批准不确定癌症部位-当生物标记物确定适应症时。2017年;377:1409-1412。Forde PM、Chaft JE、Smith KN等。新辅助PD-1阻断在可切除肺癌中的应用。2018年;378:1976-1986。微卫星不稳定性高(MSI-H)或失配修复缺陷(dMMR)IV期结直肠癌(MK-3475-177/KEYNOTE-177)患者Pembrolizumab(MK-3475)与标准治疗的对比研究。ClinicalTrials.gov.访问日期:2019年12月10日。https://ClinicalTrials.gov/ct2/show/NCT0256300