维尼托克司对Waldenstrom巨球蛋白血症有良好的疗效

在对靶向肿瘤学的采访中,Jorge J.

Castillo博士讨论了评估Waldenstróm巨球蛋白血症患者的venetoclax的前瞻性II期试验的结果.

他还谈到了这一患者群体中尚未满足的需求以及该领域研究的下一步工作.

Jorge J.Castillo,MD

Jorge J.Castillo,MD

目前,FDA批准的治疗Waldenstróm巨球蛋白血症的唯一方法是btk抑制剂ibrutinib(Imbruvica)加利妥昔单抗(Rituxan)。然而,在第17届国际骨髓瘤研讨会上提出的新的II期研究结果显示,在复发/难治性患者群体中,venetoclax(Venclexta)有很好的疗效。

总的来说,30名患者被纳入了前瞻性II期试验,其中前6名患者在第一周接受每日200毫克威尼斯托克的口服治疗,第二周接受每日400毫克威尼斯托克的口服治疗,第2年接受每日800毫克威尼斯托克的口服治疗,而第7名和第7名患者在第一周接受每日400毫克威尼斯托克的初始剂量,随后在第2年接受每日800毫克威尼斯托克的初始剂量。研究人员的目的是发现这种药物是否不仅能改善反应,而且能帮助患者摆脱治疗,继续长期受益。

结果显示,90%的患者有某种反应,而80%的患者有部分反应(PR),20%的患者获得了非常好的PR(VGPR)。

“看到大约五分之一的Waldenstrom巨球蛋白血症患者可以暴露于venetoclax并获得VGPR,这是你能达到的最深反应之一,我希望一旦我们停止治疗,这些患者将维持这种反应,并且“希望在未来几年,”Jorge J.Castillo医学博士说,

这些结果是令人鼓舞的,因为在这项试验中的患者在研究之前接受了多达10次的治疗。此外,一半的病人以前接触过标准的治疗,伊布替尼。ibrutinib的治疗是不确定的,这使得固定时间的venetoclax在这一领域很有吸引力。

在接受目标肿瘤学的采访时,Castillo,Dana Farber癌症研究所的Bing中心Waldenstróm巨球蛋白血症的临床主任,讨论了来自未来第二阶段的发现评价瓦登斯特伦巨球蛋白血症患者服用威尼斯托克的试验。他还讨论了这个病人群体中未满足的需求,以及该领域研究的下一步工作。

靶向肿瘤学:这项试验的基本原理是什么

Castillo:这是一个前瞻性的二期临床试验,我们将患者暴露于一种叫做venetoclax的BCL2抑制剂。约30名患者曾接受过治疗,其中包括Waldenstrom巨球蛋白血症。我们认为这是一个好主意,因为BCL-2在Waldenstrom巨球蛋白血症患者中过度表达。BCL-2是一种能使恶性细胞或任何细胞存活的蛋白质,因此恶性细胞,例如Waldenstrom巨球蛋白血症,其BCL-2含量比正常细胞要多。这些机制实际上使这些细胞永垂不朽,因此,提供BCL2抑制剂治疗将耗尽这些细胞中的BCL-2,从而使这些细胞死亡是有意义的。

靶向肿瘤学:你的发现是什么

Castillo:我们的研究结果非常有趣和令人鼓舞。我们已经招收了30名患者,这是达纳法伯癌症研究所和威尔康奈尔大学,以及斯坦福癌症研究所和希望之城共同努力的结果。我们收集了大约30名患者,将他们暴露在初始剂量为200毫克的威尼斯托克斯中,每天一次,持续一周,然后每天400毫克,持续一周,然后每天800毫克,持续两年。我们对前6个病人做了这个,而对第7个病人,我们实际上停止了200毫克的剂量,从400毫克开始,每天一次,持续一周,然后是800毫克,持续两年。这项研究的思路有两个方面。首先是要证明有疗效,比如让病人感觉好一些,改善血液计数,但我们也[希望]停止治疗,看看我们所进行的治疗是否在d

这项研究的结果在某种意义上是令人鼓舞的,当我们观察应答率时,在Waldenstrom巨球蛋白血症中,血清免疫球蛋白M蛋白(IgM)水平下降了25%,我们已经能够在90%的病人中看到,这意味着10个病人中有9个接受治疗的患者将受益于这种治疗。当我们深入研究PRs时,意味着IgM至少下降了50%,80%的患者达到了这个水平。当我们更深入的研究,到IgMs减少90%时,我们称之为VGPR。大约有20%的患者达到了这个水平。

这是非常令人鼓舞的,因为这些患者已经接受过治疗,而且我们看到患者在接触威尼斯托克之前[接受]多达10次治疗,所以他们可以看到这一好处。不仅如此,大约一半的病人以前接触过伊布替尼。Ibrutinib是FDA批准用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症的药物,也是一种口服药物,不确定,因此患者可以服用几年。我们真的不知道会发生什么,也不知道如何才能最好地治疗伊布替尼失败的患者。这方面的数据非常有限。在这种情况下,看到venetoclax这种药物,能在这些病人身上产生反应是非常令人兴奋的。

靶向肿瘤学:你能在有VGPR的病人身上扩展更多吗

Castillo:知道响应越深(至少在我们的经验中)与响应的持续时间越长是非常重要的。看到大约五分之一的Waldenstrom巨球蛋白血症患者可能会接触到venetoclax并进入VGPR,这是你能达到的最深反应之一,我希望一旦我们停止治疗,这些患者将维持这种反应,并有望在未来数年。然而,为了使研究的这一组成部分更具可比性,在这个意义上提供更多的见解,我们需要更多的后续行动。我认为通过这项研究,我们已经能够证明我们有一个新的治疗方案是有效的。我想知道这种治疗是否可以停止,并且知道这些患者的疗效。

靶向肿瘤:这些患者的标准治疗是什么

Castillo:目前没有实际的标准疗法。FDA唯一批准的药物是ibrutinib,但是有很多不同的选择。我们有化学免疫治疗的选择,其中我们联合环磷酰胺(Neosar)或苯达莫司汀(Bendeka)和利妥昔单抗。我们用蛋白酶体抑制剂(PIs)治疗,如硼替佐米(Velcade)、卡非罗莫尼(Kyprolis)或异唑米布(Ninlaro),我们还与利妥昔单抗联合使用。然后我们也有伊布替尼单独或结合利妥昔单抗,所以有多种治疗方案。

之所以没有标准,在我看来,是因为没有一种治疗方案适合所有人。首先,没有随机对照研究,比如苯达莫司汀/利妥昔单抗和伊布替尼/利妥昔单抗。没有办法知道哪个1实际上更好。当你观察所有这些疗法时,它们的有效率是非常相似的。应答率在80%到90%之间,应答率在70%到80%之间。即使在VGPR人口中,这个比率也在20%到30%之间。这么说来,所有这些数字都非常相似。我们现在倾向于不根据疗效而选择治疗方法,而是根据药物可能产生的副作用、患者的表现和意识,以及基因组分析。我们现在知道,大约90%的患者在MYD88中有突变,大约三分之一的患者在一个叫做CXCR4的基因中有另一个突变。例如,这些药物实际上会影响伊布替尼的工作方式。如果一个病人认为伊布替尼对他们来说是一个好的选择,我也有同样的感觉,我会在提出治疗建议之前先看一下基因组图谱。我们确实有很多数据需要考虑国王的决定。对病人来说,最好的治疗方法是个性化治疗。

靶向肿瘤:当病人最初出现时,基因检测是否是标准

Castillo:多年来,在Waldenstrom巨球蛋白血症患者中,基因组图谱已经进化。88马来西亚令吉最初是在2012年开的药。CXCR4突变最初于2015年被描述。多年来,这两种突变都有多个独立的验证。显然,MYD88比CXCR4突变得到了更广泛的验证。在社区中,由于访问等原因,应用基因组分析有点困难,但我想说MYD88突变已经成为大多数实践中的标准测试。我认为CXCR4突变有点困难,因为与MYD88相比,CXCR4突变是多重的。你可以有多达30个突变在非常不同的地点,相比之下,MYD88的大多数突变,约98%,在1个地点。您可以开发一个相对容易执行的测试(对于MYD88),而对于CXCR4,则要困难一些。我认为我们已经达到了目标,我对未来的看法是至关重要的,一旦这些测试步骤变得更加广泛,我们将对特定的治疗产生影响。

我们没有任何数据表明化学免疫疗法或PI疗法通过基因组分析是有效的,所以在这些情况下,临床上可能没有必要。对于BTK抑制剂,特别是伊布替尼和其他常见的如阿卡拉布替尼(Calquence)的抑制剂,在我看来,基因组检测很重要,因此,基因组检测应该变得更加标准化。

靶向肿瘤:你的发现如何告知他目前对Waldenstrom巨球蛋白血症的看法

Castillo:我们的临床试验的主要贡献是为患者提供额外的治疗选择,因为如果患者暴露在化疗和PI和BTK抑制剂中,那么就没有很多有效的药物了。我们有几个选择是不太有效和毒性更大,所以我认为威尼斯托克公司的立场本身非常好的选择,是安全的,可管理的,和高效的。

如何将其定位在整个设置的沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症是有点困难,在这个时候评估。未来将有几项试验将威尼托克拉斯与其他药物结合起来。我们在Dana Farber进行了一项试验,我们将在年底前研究伊布替尼和威尼斯托克联合治疗那些从未接受过化疗的患者,我希望能给他们提供一种无需化疗的治疗方案,我希望能引起一种我们希望能获得的深度反应和反应持续时间,但有一个有限的治疗持续时间当我们考虑这些新的药物时,我认为这是非常重要的。

靶向肿瘤:这些患者中是否有一个您坚持的测序协议

Castillo:Waldenstrom巨球蛋白血症的测序治疗并不是我们已经研究过的东西,原因是我认为化疗提供了不同于PIs的作用机制。PIs的作用机制与BTK抑制剂不同,现在BCL2抑制剂提供了一些不同于其他抑制剂的附加作用机制。从这个意义上说,我的感觉是排序可能并不重要。由于这种疾病的慢性和患者生存时间的延长,很有可能他们在发病过程中的某个时候会接触到所有这些药物。

如果您觉得开始使用烷基化剂更舒服,或者您认为烷基化剂是您的患者的正确选择,那么您以后一定可以让您的患者接触到PIs,我不认为这会有太大的问题,就像BTK抑制剂一样。如果你决定