少转移性肺癌:该如何治疗?

癌症历来分为局限性疾病和转移性疾病.

从哈尔斯特德的癌症发展理论中得出的基本原理是,一旦癌症扩散到其他部位,它就是一种全身性疾病.

英勇的努力消除或消除所有可见癌症的证据,因此将使患者暴露于毒性而没有获益的机会.

Joshua M.Bauml,MD

Joshua M.Bauml,MD

癌症历来分为局限性和转移性疾病。从哈尔斯特德的癌症发展理论中得出的基本原理是,一旦癌症扩散到其他部位,它就是一种全身性疾病。英雄般的努力消除或消融所有可见癌症的证据,从而使患者暴露于毒性而没有获益的机会。

我们现在知道癌症并不那么简单。例如,在结直肠癌中,只有转移到肝脏的患者,在肝切除术后20%的时间内可以治愈。尽管大肠癌的淋巴引流可能有一些独特的生物学特性,但多个系列已经表明,寡转移性疾病发生在广泛的肿瘤类型中。然而,重要的是要澄清一些术语,因为这些回顾性的系列中有许多融合了不同的临床情况。这些术语并没有被广泛接受的定义,但就本文而言,我认为我们需要一个共享的词汇。

定义少转移性疾病

我将多转移性疾病定义为已经扩散到有限数量部位的癌症。具体数字未知;试验使用了2到10的截止值,但还不清楚是否有真正的数字截止值来定义这一点。不管边界如何,少转移可以在最初诊断的同时发生(例如,局部淋巴结受累的肺肿瘤和同时发生的脑孤立转移);作为一种称为同步少转移的情况;或在最初诊断后(例如,切除的肺肿瘤和单独的脑转移发展6个月后),一种称为异时性少转移的情况。少转移性疾病定义的核心是,少转移表型不依赖于任何特定的先前治疗;相反,它似乎是潜在癌症生物学的一个功能。

与系统性癌症治疗比以往任何时候都更有效,我们开始看到另外两种情况与少转移性疾病相似,但并不完全相同。在我所说的“寡残留病”中,广泛转移的癌症患者接受治疗,几乎所有的疾病都有完全的反应。

另一种情况,称为寡进行性疾病,经常出现在接受肺癌靶向治疗的患者中。在这种情况下,患者最初对全身治疗有很好的反应,但后来在一些病变中发展成局灶性进展,在其他地方继续控制。寡残留和寡进展性疾病在生物学上似乎不同于上述寡转移性疾病,在这种疾病中,癌细胞最初表现出引起弥漫性转移的能力。

近年来在

临床试验中的经验,多项研究评估了局部消融治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用。在Daniel R.Gomez博士及其同事的一项研究中,低转移性NSCLC患者最初接受全身治疗;在没有进展的情况下,有多达3个转移灶的患者被随机分配到持续全身治疗或仅全身治疗的局部消融治疗中。1,2作者发现局部加用消融治疗与无进展生存率(PFS;14.2 vs 4.4个月;P=0.022)和总生存率(OS;41.2 vs 17个月;P=0.017)的改善相关。2值得注意的是,这是一个寡头残留队列。此外,由于随机化发生在全身治疗之后,这是一个对可能对全身治疗有反应的患者进行大量预选的群体。最后,在亚组分析中,唯一一个有OS益处的亚组患者包括那些0到1个转移病灶的患者。对于0个病灶的病人进行了哪种局部消融治疗,似乎还不清楚其范围有多广我们可以将这些数据应用于转移性病变较多的患者。

,这是医学博士David a.Palma和他的同事进行的一项研究,研究对象是低转移癌患者(最多5个转移灶,不只是肺癌)接受了原发性癌症的明确治疗,然后随机分为有或无立体定向放射治疗的姑息治疗标准。3

需要注意的是,这是一项“筛选”II期研究。研究者们想随机化病人以获得临床疗效,但他们没有足够的能力确定立体定向放射治疗是否更好。结果,他们将预先指定的统计显著性的临界值设为双侧α0.2,其中inp<0.2表示阳性试验。使用这个定义,立体定向放射治疗与全氟辛烷磺酸(12个月对6个月;P=0.0012)和全氟辛烷磺酸(41个月对28个月;P=0.09)的改善相关。重要的是要记住,因为这是一项筛选研究,这些“统计上显著”的改善不是决定性的,必须在随机III期试验中得到证实。幸运的是,Palma已经在领导这样一项试验。

这项研究的另一个局限性是手臂之间的肿瘤类型明显失衡,实验手臂中前列腺癌的比例要大得多。最后,作者没有记录或控制所使用的全身治疗类型。

基于这些试验和其他试验,肿瘤界的许多人一直在使用局部消融治疗某些低转移性疾病患者。随着微创手术和立体定向放射治疗的普及,这是一个越来越吸引人的选择。

我们的小组最近完成了一项试验,评估了免疫疗法对低转移性肺癌局部消融治疗的影响。4名低转移性肺癌(定义为小于或等于4个转移灶)患者接受了局部消融治疗然后接受6个月的培溴珠单抗(Keytruda)治疗。如果他们没有进展或不可接受的毒性,患者可以接受额外6个月的PD-1抑制剂。

我们发现这种治疗方法与良好的结果相关,从局部烧蚀治疗开始,PFS为19.1个月。这在统计学上大于我们6.6个月的历史参考值(P=0.005),并且除了在其他试验中观察到的彭布罗珠单抗外,彭布罗珠单抗的添加与任何新的安全信号无关。

展望了寡转移性疾病

的未来治疗,那么我们应该从何处着手?多个随机对照试验正在进行中,以明确评估局部消融治疗在肺癌中的作用。在美国,最大的研究是NRG-LU002(nct0313771),该研究是通过由Puneeth Iyengar,MD,PhD领导的合作小组基础设施进行的,应积极鼓励提供者将患者纳入这一重要试验。

在这一试验和其他试验中,临床医生更好地确定哪些人从局部消融治疗中受益仍然是至关重要的。我们目前简单计算转移灶的做法是对潜在生物学的粗略估计,不太可能反映真实的临床情况。Ralph R.Weichselbaum,MD和其他人的初步研究已经确定了可能预测寡转移表型的microRNA特征。如果我们研究的有趣发现在随机对照试验中得到证实,那么这些努力应该应用于正在进行的试验中的患者样本,以验证这种和其他生物标记物。

在免疫治疗中的作用,我们可以进一步改善低转移肺癌患者的预后。我希望正在进行的识别免疫治疗生物标记物的工作具体而言,放化疗后免疫治疗反应的生物标志物,如太平洋研究5可能有助于指导我们了解肺癌患者最有可能从局部消融治疗和免疫治疗中获益。

总之,少转移性疾病是一个新兴的重要领域。经过仔细的患者选择,我希望我们能够扩大肺癌患者的范围,我们可以尝试治愈。

参考

Gomez博士,唐C,张杰,等。少转移非小细胞肺癌患者的局部巩固治疗与维持治疗或观察:多机构II期随机研究的长期结果。临床肿瘤学杂志。2019年;37(18):1558-1565年。doi:10.1200/JCO.19.00201。Gomez博士,Blumenschien GR,Lee JJ等。一线全身治疗后无进展的低转移非小细胞肺癌患者的局部巩固治疗与维持治疗或观察:一项多中心、随机、对照的2期研究。柳叶刀肿瘤学。2016年;17(12):1672-1682。doi:10.1016/S1470-2045(16)30532-0。帕尔玛·达、奥尔森·R、哈罗·S等。少转移癌患者立体定向消融放射治疗与标准护理姑息治疗(SABR-COMET):一项随机、2期、开放性试验。柳叶刀。2019年;393(10185):2051-2058年。doi:10.1016/S0140-6736(18)32487-5。Bauml JM、Mick R、Ciunc等。彭布罗利珠单抗局部消融治疗低转移非小细胞肺癌:2期试验。贾玛·恩科尔。2019年;5(9):1283-1290。doi:10.1001/jamancol.2019.1449。Antonia SJ、Villegas A、Daniel D等;太平洋调查人员。三期非小细胞肺癌放化疗后的杜瓦卢单抗。英国医学杂志。2017;377(20):1919-1929。doi:10.1056/NEJMoa1709937