用威尼斯托克联合治疗确定复发/难治性骨髓瘤新生物标记物的III期研究

根据2019年ASH年会上提出的研究结果,III期BELLINI试验显示,在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中,11.

14位易位和BCL2基因高表达预示着对硼替佐米联合地塞米松治疗的反应.

Simon Harrison,MBBS,MRCP,FRCPath,FRACP,博士

Simon Harrison,MBBS,MRCP,FRCPath,FRACP,博士

三期BELLINI试验(NCT02755597)显示易位(t)(11;14) 高BCL2gene表达预示着对复发/难治性多发性骨髓瘤患者在硼替佐米(Velcade)加地塞米松治疗后的疗效,根据在2019年美国血液学会(ASH)年会上提出的研究结果,

此外,三联疗法在复发/难治性骨髓瘤患者中有很好的疗效。加用威尼斯托克的患者总的客观反应率(ORR)为84%,而安慰剂组为70%。在venetoclax组中,61%的患者获得了非常好的部分反应(VGPR)或更好的结果,29%的患者获得了完全反应(CR)或更好的结果,13%的患者获得了最小残留疾病(MRD)阴性,而安慰剂组分别为40%、7%和1%,t(11;14)亚组为

,venetoclax诱导95%的ORR,包括75%患者的a≥VGPR、55%的a≥CR和25%的MRD阴性率,安慰剂组分别为47%、27%、7%和0%。高bcl2患者的ORR为88%,其中a≥VGPR为76%,a≥CR为41%,MRD阴性率为18%,安慰剂组分别为75%,31%,0%和0%,在无进展生存率(PFS)方面,

,t(11;14)(HR=0.10);95%CI:0.02-0.46,P=0.003),定量PCR检测bcl2基因高表达。(HR=0.26;95%置信区间:0.13-0.51,P<0.001)。在对这两组患者进行的联合亚组分析中,与安慰剂组的9.9个月相比,venetoclax组的中位全氟辛烷磺酸没有达到(HR=0.26,95%CI:0.14-0.48,P<0.001)。

中位总生存率(OS)在两组中还没有达到,但两组患者的治疗组之间的OS相似t组(11;14)和高BCL2组(HR=0.92,95%CI:0.36-2.16,P=0.85)。然而,在t(11;14)阴性和低BLC2的患者中,OS更倾向于安慰剂而不是威尼斯托克(HR=3.12,95%CI:1.2-8.13,P=0.019)。研究作者Simon Harrison领导的研究报告显示,联合治疗组患者中88%的ORR为venetoclax组,而安慰剂组为70%。

“在[硼替佐米加地塞米松]中添加venetoclax对含有t(11;14)或肿瘤细胞表达高水平BCL2的RRMM患者有显著疗效。”,Peter MacCallum癌症中心细胞免疫治疗卓越中心主任MBBS、MRCP、FRCPath、FRACP博士写道。“在pts的这些亚组中,效益-风险曲线似乎是有利的,并且有必要进行更多的研究以获得更多的安全性和有效性信息。”

随机双盲、多中心III期BELLINI试验评估了在硼替佐米加地塞米松的基础上添加威尼斯托克的疗效,与安慰剂和硼替佐米加地塞米松治疗前接受1-3行治疗,对蛋白酶体抑制剂(PIs)敏感或天真的患者。患者随机接受800毫克/天的威尼斯托克或安慰剂以及标准硼替佐米和地塞米松[MOU2]。以PFS为主要终点,采用间期荧光原位杂交(FISH)细胞遗传学和免疫组织化学(IHC)分析BCL-2蛋白表达,进行

等生物标志物分析。BELLINI试验中发现的两个特殊亚组包括t(11;14)和qPCR高表达的BCL2gene。在这两个人群中,对重叠的患者进行了额外的亚组分析,其中20%的高BCL2患者也是t(11;14),54%的t(11;14)是高BCL2。

要包括在试验中,患者必须有一个东方合作的肿瘤细胞gy组(ECOG)的表现评分为2分或更低,在任何治疗方案时或之后有复发或进行性多发性骨髓瘤的记录,或对最新的治疗方案不敏感。患者还必须接受1至3个先前的治疗,其中可能包括先前的硼替佐米或另一个PI。但是,如果他们对先前的PI不敏感,在第一次服用研究药物的60天内接受PI治疗,则不包括专利。除其他标准外,他们也不能接受先前的同种异体干细胞移植。

截至2019年3月18日的数据截止日期,291名患者被随机分为venetoclax组(n=194)和安慰剂组(n=97)。总的来说,177名患者可通过IHC进行评估,257名患者可通过qPCR进行评估,262名患者可通过FISH进行评估。

根据Harrison在ASH期间提交了III期Bellini研究结果,多发性骨髓瘤中BCL-2蛋白的过度表达可促进细胞存活。威尼斯托克司是一种高选择性、高效的口服BCL-2抑制剂,能诱导细胞凋亡,与硼替佐米和地塞米松具有协同作用。先前的I期数据显示,三联疗法对t(11;14)型多发性骨髓瘤患者以及更广泛的骨髓瘤患者具有令人鼓舞的临床疗效。

参考文献:

Harrison S,Cavo M,De La Rubia J等。142 T(11;14)和高BCL2表达是复发/难治性多发性骨髓瘤患者对威尼斯托克联合硼替佐米和地塞米松治疗反应的预测性生物标记物:来自3期Bellini研究的生物标记物分析。提交时间:2019年美国血液学会年会和博览会;2019年12月7-10日;佛罗里达州奥兰多。“