一线Nivolumab显示晚期肝癌患者的生存率优于索拉非尼

在对靶向肿瘤学的采访中,医学博士Thomas Yau讨论了评估晚期肝癌患者nivolumab的III期检查试验结果,并与索拉非尼治疗标准进行了比较.

他强调了这些数据之后的试验步骤,这些数据在2019年欧洲肿瘤医学会大会上提出.

Ⅲ期CheckMate 459试验(NCT02576509)表明,nivolumab(Opdivo)与索拉非尼(Nexavar)治疗未切除肝细胞癌(HCC)的患者,总体生存率(OS)有明显的改善趋势。然而,研究未能达到改善OS的主要终点,根据顶线结果。

nivolumab组和sorafenib组的中位OS分别为16.4个月和14.7个月(HR 0.85[95%CI:0.72—1.02];P = 0.0752)。未达到预定的统计显著性阈值(HR 0.84,P=0.0419),但在随机化前分层的亚组中观察到临床益处,包括肝炎感染状态、血管侵犯和/或肝外扩散的存在,以及亚洲或非亚洲。

多中心,随机三期临床试验评价nivolumab与索拉非尼作为一线治疗不能切除的肝癌的疗效。总的来说,743例晚期肝癌患者被随机分为nivolumab组(n=371)和sorafenib组(n=372),随访时间至少为22.8个月。

在CheckMate 459中的次要终点包括无进展生存率(PFS)、客观缓解率(ORR)和PD-L1之间的关系状态和功效。nivolumab组的ORR为15%,而sorafenib组为7%。nivolumab组中位PFS为3.7个月,而sorafenib组为3.8个月。PD-L1阳性且PD-L1表达大于等于1%的患者,nivolumab组的ORR为28%,而sorafenib组为9%。在PD-L1阴性的PD-L1表达低于1%的患者中,ORR分别为12%和7%。在CheckMate 459试验中,未观察到新的安全信号。nivolumab组22%和sorafenib组49%发生3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)。TRAEs导致4%接受nivolumab和8%接受sorafenib的患者停药。另外,nivolumab组38%和sorafenib组46%的患者接受了后续治疗。研究人员认为,随后的治疗可能对本次分析中观察到的操作系统数据的中位数产生了影响。

“我们认为随后的治疗可能对操作系统产生重大影响,”Thomasau医学博士说,“如果你观察索拉非尼的中位持续时间,它是3.7个月,这与所有的研究结果一致第三阶段索拉非尼试验。然而,OS突然增加了几个月,大约是3到4个月。“KDSPE”“KDSPs”“KDSPE”“KDSPs”在香港大学肿瘤科副教授姚明的访谈中,与索拉非尼治疗标准比较,讨论了晚期肝癌患者nivolumab的III期CheckMate试验结果。他强调了这些数据之后的试验的下一步,这些数据在2019年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上发表。

靶向肿瘤学:在一线评估nivolumab与在这一患者群体中评估sorafenib的理由是什么

Yau:在040检查中,我们测试了单一药物nivolumab对索拉非尼难治性患者的疗效和安全性。我们在那次试验中观察到一种有前途的活动。我们也看到nivolumab在肝癌患者中的应用,而且大多数是有效和安全的。这给了我们一个提示,我们可能可以更早地使用nivolumab作为一线治疗,这可能是比索拉非尼更好的治疗。

另一个重要的理论基础是,在肝癌中,我们使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经超过12年。然而,操作系统并不令人印象深刻。也有许多病人抱怨与TKIs相关的TRAEs。我们需要更好的治疗来提高生存率,但更重要的是,我们需要改善耐受性和生活质量。肝癌患者的生活质量很重要。

靶向肿瘤:试验是如何设计的

Yau:该试验是一项全球性、随机、开放性的第三阶段研究,旨在评估肝癌患者的疗效、耐受性和健康相关生活质量。[要加入试验,]患者必须有组织学证实的肝癌,并且他们应该有良好的肝功能。大多数患者属于Child-Pugh A级,ECOG表现状态为0或1。最重要的是,患者应该是系统治疗的天真。

我们将患者按1:1的比例随机分组,只接受nivolumab或标准剂量的索拉非尼,直到出现不可接受的毒性。在随机分组之前,我们对患者进行分层。首先,[患者被]肝癌的病因分层。第二亚组是血管侵犯和/或肝外扩散,第三亚组是地理上的,即亚洲或非亚洲。本研究的主要终点是OS。次要终点为PFS、有效率、PD-L1状态与疗效的关系。我们还有另一个终点评估患者的生活质量与nivolumab或sorafenib的关系。

在本研究中,我们在2016年1月至2017年5月之间对患者进行了随机分组。在2019年的ESMO大会上,我们的报告是基于我们在2019年6月所做的数据。

针对肿瘤学:有什么发现

Yau:我们发现使用nivolumab时,平均OS为16.4个月。这是我们在所有临床试验中观察到的肝癌患者的高危一线OS。在服用索拉非尼的患者中,他们的平均OS为14.7个月。我们有点惊讶于这个高的操作系统,因为它几乎是索拉非尼所有三期试验中最高的。总而言之,它转化为0.85的危险比,p值为0.0752。

在统计上,它只是稍微错过了具有统计意义的[操作系统的主要终点]。然而,如果你观察nivolumab和sorafenib之间的Kaplan-Myer-OS曲线,这是在晚期肝癌的一线治疗中,我们第一次看到OS曲线分离。如果你看nivolumab OS曲线,没有任何早期损害的迹象。随着随访时间的延长,我们看到在接受nivolumab治疗的患者中,曲线和长尾有很好的分离。

关于次要终点PFS,我们看到最初,两条生存曲线在最初6个月重叠在一起。nivolumab组和sorafenib组的PFS中位数非常相似,大约为3.8个月。然而,6个月后的PFS曲线分离得非常好。如果你看1年和2年的中位PFS,nivolumab组的情况要好得多。

如果你看反应率,我们nivolumab组的患者的反应率几乎是索拉非尼组的两倍。更重要的是,与索拉非尼组只有1%的患者相比,我们有4%的患者获得完全缓解。此外,nivolumab组中获得部分反应(PR)的患者(12%)比索拉非尼组中获得部分反应(PR)的患者(6%)多。如果仔细观察我们的数据,nivolumab组的中位疾病控制持续时间明显高于sorafenib组的5.6个月,约为7.5个月。

靶向肿瘤学:您在本试验中发现nivolumab有任何新的安全信号吗

-Yau:nivolumab组患者的耐受性明显优于索拉非尼组。许多服用索拉非尼的病人抱怨腹泻增加,皮肤疼痛反应和疲劳。更重要的是,如果你观察3/4级治疗相关毒性,nivolumab组有22%的趋势,而sorafenib组约为50%如果你看看健康相关的生活质量,在这个试验中,它是非常有趣的,因为80%的病人完成了健康相关的生活质量问卷。如果你在底线上,两条手臂之间的距离非常相似。然而,当我们进行治疗时,我们可以看到nivolumab上的所有患者报告的健康相关生活质量都比索拉非尼上的患者好得多。这在临床上是有意义的,特别是当我们问病人一个问题,比如他们的治疗负担有多重,而服用nivolumab的病人在健康相关的生活质量方面没有太大的变化。然而,大多数索拉非尼的患者报告健康相关的生活质量问题。

综合起来,我们认为nivolumab的一线应用转化为更好的生存率和反应率,更好的耐受性和健康相关的生活质量,尽管它只是在统计上,稍微错过了统计数据意义。

靶向肿瘤学:是否允许索拉非尼臂的患者越过nivolumab臂是的。如果你看一下索拉非尼组患者的后续治疗,将近一半的患者接受了后续治疗,特别是那些被随机分配到索拉非尼组的患者。他们接受了比nivolumab手臂更多的后续治疗。索拉非尼组约50%的患者接受了随后的全身治疗,20%的患者接受了免疫治疗,另外10%接受了研究治疗。大多数研究治疗是免疫治疗。虽然这些患者中的大多数是难治性的,但是我们仍然有大约23%的患者在他们发展成索拉非尼难治性疾病后接受了随后的TKI。

我们认为随后的治疗可能会对OS产生重大影响。如果你看索拉非尼的中位持续时间,它是3.7个月,这与所有第三阶段索拉非尼试验非常一致。然而,操作系统突然增加了几个月,这是大约3至4个月更好。我们认为主要原因是由于后续治疗的影响。

靶向肿瘤:PD-L1分析显示了什么

Yau:这表明患者在nivolumab治疗中要么是PD-L1阳性,要么是阴性。然而,我们只能观察[少数病人]的反应率和OS。我们只能评估18名登记的PD-L1阳性患者。它是患者的一小部分。

靶向肿瘤:这项研究的下一步是什么

Yau:CheckMate-459显示了nivolumab作为晚期肝癌患者一线治疗的强大临床活性,其基础是生存率、应答率、耐受性,更重要的是与健康相关的生活质量。尽管从统计学上讲,我们不得不说它没有达到主要终点。然而,它确实显示了一种非常有临床意义的活性。应将其视为晚期肝癌一线治疗方案之一。

参考文献:

Yau T、Park JW、Finn RS等。CheckMate 459:Nivolumab(NIVO)与Sorafenib(SOR)作为一线治疗晚期肝癌(AHCC)的多中心3期随机研究。在2019年ESMO大会上提交;2019年9月27日至10月1日;西班牙巴雷克洛纳。“