阴燃性骨髓瘤高进展风险的基因组特征

在对靶向肿瘤学的采访中,Mark W.

Bustoros,医学博士讨论了评估SMM患者进展的基因组预测因子的研究结果,以及这些发现将如何影响这些患者未来的治疗决策.

Mark W.Bustoros,MD

Mark W.Bustoros,MD

根据214例阴燃性多发性骨髓瘤(SMM)患者的多中心研究数据,某些基因组特征可能使患者处于疾病早期进展的较高风险。通过在临床早期检测这些基因组预测因子,这些特征有助于为患者群体的治疗决策提供信息。

该研究评估了美国、英国和欧洲多个中心的患者,以检测患者中丰富的突变和基因组改变与SMM谁的进步速度比别人快。其中一些基因组特征包括ras和KRASmutations,以及MEK改变等。本研究的

结果表明,与没有这些突变或改变的患者相比,具有这些基因组特征的SMM患者的进展时间更短。这项研究是第一次证明这种疾病的生物学在MM患者中起重要作用。

“我们非常专注于尽快将其转化为临床。“最后,我们希望这能对我们对SMM患者的管理产生影响,”Mark W.Bustoros医学博士说,“我们正在计划一些验证队列,以扩大我们的发现并进一步验证这些数据。”

在接受目标肿瘤学、Bustoros、Dana Farber癌症研究所和哈佛医学院的采访时,讨论了评估SMM患者进展的基因组预测因子的研究结果,以及这些结果将如何影响这些患者未来的治疗决策。

靶向肿瘤学:这项研究的基本原理是什么

Bustoros:我们的研究重点是SMM患者,这是一项针对214例SMM患者的多中心研究。我们的目的和目标是了解SMM的基因组图谱和突变图谱,看看这组异质性患者是否具有相同的分子图谱。此外,我们还希望通过增加从SMM进展到显性骨髓瘤(患者已知器官损伤症状)的精细基因组预测因子,将其转化为临床。这就是我们研究的目的。

靶向肿瘤学:这项研究的发现是什么

Bustoros:正如我所提到的,[本研究评估了]来自美国、欧洲和英国多个中心的214名患者。测序是在达纳·法伯实验室和布罗德研究所盖兹实验室完成的。我们发现某些突变和基因组改变在进展速度快的患者身上得到了丰富,这些基因组改变主要是一些突变,如NRASor-KRAS和MEK改变,这是癌症中的一种非癌基因,以及DNA修复,尤其是该基因的p533突变或缺失。

患者与其他没有这些突变的患者相比,有这些基因组改变的患者进展为完全性骨髓瘤的时间更短。这是第一次表明疾病的生物学特性很重要。这些都是未经治疗的患者,因此我们能够追踪这些患者的自然发展史,以观察每个突变或基因组改变对患者在其疾病过程中后期行为的影响。

靶向肿瘤学:您对为什么观察到这个结果有假设吗

Bustoros:我们知道MM的主要原发事件要么是拷贝数改变(CNAs),这意味着染色体的增加或缺失,要么是在45%的患者中出现的移位。我们发现CNA是最常见的,几乎87%的SMM患者存在CNA。我们认为第一个驱动因素是CNA或易位,然后我提到的其他标记,如突变、TP53突变/缺失或在某一特定时间发生的后来的事件n个时间,使肿瘤细胞具有更高的增殖能力,生长更多,并开始传播更多的症状。

这是我们的假设,因为最终,它们并不存在于所有患者中。他们几乎只出现在40%的患者身上,这意味着60%的患者没有这些高风险的基因组特征,但他们的进展速度比那些有这些突变的患者慢得多。

靶向肿瘤学:这些发现如何为患者的当前治疗决策提供信息

Bustoros:我们的研究结果从多个方面说明了目前SMM的管理和治疗方法。我们首先构建了我提到的这3个高风险基因组特征,并应用于我们的队列研究,看看这些基因改变是否能更好地用当前的临床模型来识别和分层患者,这种模型仅仅取决于骨髓浸润或游离轻链(FLC)比率等临床标记。

我们发现,具有任何高风险基因组特征的患者与仅根据临床模型具有高风险的患者相比,进展时间更短,这意味着这可以改进我们现有的临床模型并在临床中使用。这将使我们能够更准确、更准确地识别出进展高危患者。

我们发现,临床模型中高危患者和临床模型中的中危患者存在同样的情况。与没有这些突变的同一组相比,这些组中有突变或任何高风险基因组特征的人有更快的进展时间。

靶向肿瘤学:SMM基因组学如何提高风险分层的效率

Bustoros:基因组分析可以通过合并这些现在可以在临床环境中使用的面板来改进SMM分层。通过在越来越多的人群中发现这些基因,我们可以从患者出现SMM的一开始就知道它可以作为基线检查的一部分。例如,我们可以看到他们是否具有这些高风险的基因组特征,然后我们可以从一开始就知道,与其他没有这些高风险特征的患者相比,这个患者将有不同的疾病过程。这是预测发生的原因,因为肿瘤负荷、骨髓浸润或FLC比值等肿瘤标记物对评估患者的进展风险很有帮助。然而,如果一个病人出现50%的骨髓浸润,没有人会说这个病人进展很快,但也许我们需要补充的是,即使一个病人出现20%或更少的骨髓浸润,但有一些其他的高风险基因组特征,然后我们可以从一开始就知道这个病人有很高的疾病发展风险。如果我们要提供治疗,我们必须以不同的方式对待他们,而不是其他人没有。

靶向肿瘤学:基因组图谱如何改进我们目前治疗SMM患者的方法

Bustoros:通过生存分析,我展示了我们如何仅通过临床模型、临床模型和基因组模型比较高、中、低风险患者的进展时间的数据。我们发现基因组模型提高了识别高危患者的精确度和准确性,以及任何具有高危基因组特征的患者,如MEK改变、ras突变,或者TP53突变或缺失与没有这些突变的患者相比,在变异或多变异分析中进展的时间要短得多。

靶向肿瘤学:这些发现有没有让你吃惊

Bustoros:正如我所提到的,我们队列中87%的SMM患者有CNA。我们做了分析我们可以看到手臂水平的染色体的显著缺失或增加,以及整个缺失,因为当我们进行外显子组测序时,我们看到的DNA的分辨率非常高,与我们目前在临床上看到的iFISH测试相比。我们看到一些新的拷贝数删除或增益,我们没有详细研究之前。这是我们现在正在做的事情之一,看看这些CNA将如何影响疾病的进程和进展。我们还发现,Abl信号是一种突变模式,与没有进展的患者相比,进展的患者Abl信号更丰富。这将使我们更加了解该病的生物学,以及它是如何从一开始就随着时间的推移而发展的。

靶向肿瘤学:这项研究的下一步是什么

Bustoros:我们非常专注于尽快将其翻译到临床。最后,我们希望这对我们对SMM患者的管理产生影响。我们正在计划一些验证队列来扩展我们的发现并进一步验证这些数据。我们还试图基于RNA测序分析这些患者的基因表达谱,并将其与DNA突变进行比较,以了解它们之间的差异,以及与疾病进展和疾病发展相关的重要途径。这些都是MM的早期患者,因此我们可以深入了解疾病的发生和进展。

靶向肿瘤学:在这项研究中,您还有什么要注意的吗

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