晚期霍奇金淋巴瘤的现代治疗

霍奇金淋巴瘤约占所有恶性淋巴瘤病例的10%.

这类疾病最常见于青少年和年轻人,尽管约20%至25%的患者在确诊时年龄≥60岁.

Andrew M.Evens,DO,MSc

Andrew M.Evens,DO,MSc

简介

霍奇金淋巴瘤(HL)约占所有恶性淋巴瘤病例的10%。这类疾病最常见于青少年和年轻人,尽管约20%至25%的患者在诊断时年龄≥60岁。晚期疾病通常被归类为安娜堡三期至四期,但临床试验往往包括高危二期疾病的患者,如有B症状、多部位或体积庞大的疾病的患者。大约65%到75%的晚期HL患者在常规化疗的5年内将保持无病状态。这与早期经典HL(cHL)形成对照,后者的长期治愈率超过90%。早期和晚期疾病采用不同的预后指标。晚期预后由国际预后指数(IPS)确定,包括白蛋白和血红蛋白、性别、年龄>45岁、IV期、白细胞增多或淋巴细胞增多。IPS≥3的患者治疗效果较差。

治疗PET适应策略

在过去10年中,HL晚期的大多数临床试验都采用了反应适应设计,利用早期PET成像来指导后续治疗(例如,PET2扫描阳性与阴性的cHL患者的强化与减退,

来自Johnson等人的随机III期RATHL(晚期霍奇金淋巴瘤的反应适应疗法)试验评估了最初用阿霉素/博来霉素/长春花碱/达卡巴嗪(ABVD)治疗的晚期疾病患者的PET适应疗法。患者有IIB至IV期疾病或IIA期疾病,其不良特征如体积大或至少3个受累部位。在2个周期后进行中期PET,研究者将多维尔评分1-3定义为阴性。中期扫描阴性的患者在第3~6个周期随机分为ABVD组(ABVD组)和博莱霉素组(AVD组)。PET阳性组给予博莱霉素/依托泊苷/阿霉素/环磷酰胺/长春新碱/原脲/强的松(eBEACOPP)。中期扫描阴性的患者不建议进行放射治疗。结果显示,中期扫描PET阴性的ABVD组和AVD组(87%)的无进展生存率(PFS;3年PFS,86%和84%)和总生存率(OS;97%和98%)相似。PET阳性组BEACOPP术后重复PET阴性率为74%,3年PFS阳性率为68.0%,OS阳性率为87.8%。含博莱霉素组呼吸系统不良事件更为严重。

此外,S0816 US组间研究Press等2评估了最初接受ABVD治疗的III/IV期疾病患者的反应适应治疗。60名符合条件的PET2阳性患者中,49名按计划转为ebeacop,11名下降。平均随访39.7个月,Kaplan-Meier估计2年OS率为98%,PET2阳性患者2年PFS为64%。随着对S0816的长期随访(即中位5.9年),估计所有患者的5年PFS率为74%。PET2阴性患者5年PFS发生率为76%,PET2阳性患者5年PFS发生率为66%。估计5年手术率为94%。此外,14%接受eBEACOPP治疗的患者报告有第二次癌症,而接受ABVD治疗的患者报告有2%(P=0.001)。3

布仑妥昔单抗维多汀和化疗联合

研究者和临床医生已经努力将有希望的新疗法纳入传统的化疗主干,以进一步提高疗效晚期cHL的结果。布仑妥昔单抗-维多丁(Adcetris)是FDA批准的治疗复发/难治性HL的抗CD30抗体药物结合物。4第1梯队是一个多中心、随机、III期的III期cHL患者试验。5名患者被随机分为布仑妥昔单韦多丁/阿霉素/长春花碱/达卡巴嗪(a+AVD;n=664)和标准ABVD(n=670)。A+AVD组和ABVD组的2年修正PFS率分别为82.1%和77.2%,差异为4.9个百分点(进展、死亡或修正进展事件的HR为0.77;P=0.03)。A+AVD组有较多的中性粒细胞减少,但接受粒细胞集落刺激因子一级预防的患者发热性中性粒细胞减少率较未接受粒细胞集落刺激因子预防的患者低(分别为11%和21%)。周围神经病变在A+AVD组更常见,但在67%的患者是可逆的。3级以上的肺毒性少见,在接受A+AVD和ABVD治疗的患者中,分别有1%和3%的患者出现。总体而言,A+AVD的疗效更好,其进展、死亡或非完全反应的综合风险降低了5%,并且在2年后使用了后续的抗癌治疗(即改良PFS)。这种益处似乎主要是对60岁以下的患者。此外,一些高风险疾病的亚组似乎在A+AVD治疗中获得了更多的益处,包括男性和那些患有IV期疾病、高IPS和多个结外部位的亚组。此外,在北美接受治疗的患者与在北美未接受治疗的患者相比,A+AVD的绝对PFS效益为12%(即,2年的PFS率分别为88%和76%)。

Evens等人最近还分析了先前未接受治疗的晚期cHL老年患者的预后。总的来说,1334名意向治疗人群中有186名患者年龄≥60岁,并纳入了一个子集分析。中位随访约25个月,两组老年患者的改良PFS率相似(70%对71%)。老年患者治疗相关死亡率A+AVD组为4%,ABVD组为5%(均为肺相关)。Evens等7还报道了一项多中心II期临床研究(NCT 0 0 1476410)的结果,该研究检测了未经治疗的老年HL患者在标准AVD前后连续给予布仑妥昔单抗维多汀的情况。经6个周期的AVD治疗后,最初2个剂量的布仑妥昔单韦多汀的客观和完全缓解率分别为82%和36%,95%和90%。按意向治疗,2年全氟辛烷磺酸和总手术率分别为84%和93%。此外,老年评估(如日常生活活动和共病)对患者生存有很强的预测作用。

此外,Borchmann et al8对德国霍奇金研究组的一个新的实质性改良的BEACOPP变异体进行了评估(温室气体发生器)。在晚期cHL的II期试验中,eBEACOPP变异体达到了共同的主要疗效终点。特别是布雷卡德方案(布仑妥昔单抗维多汀1.8 mg/kg,依托泊苷150 mg/m2,第2-4天,阿霉素40 mg/m2,环磷酰胺1250 mg/m2,达卡巴嗪250 mg/m2,第3-4天,地塞米松40 mg(第2-5天)与更有利的毒性特征相关,因此被选为挑战GHSG(NCT 02661503)进行的III期HD21研究中晚期cHL治疗的标准eBEACOPP。在临床医生将这些方案纳入标准实践之前,这些随机研究需要长期随访。然而,这些方法可能为改善晚期疾病高危患者的治疗提供了一种替代策略。

总结

基于梯队1研究的结果,FDA批准了布仑妥昔单抗-维多汀联合化疗(即,A+AVD)于2018年3月用于治疗之前未经治疗的III期或IV期cHL的成年患者。在我的实践中,我强烈地考虑A+AVD治疗60岁以下的晚期cHL患者和上述任何一种cl危险因素(如高IPS、男性、IV期疾病)。对于有较低风险cHL和/或无法使用布仑妥昔单抗维多汀的患者,相对于RATHL设计的治疗是<60岁患者的有效选择。对于健康的老年cHL患者(如日常生活活动能力保持,合并症评分较低),我主张在AVD化疗前后依次给予布仑妥昔单抗维多丁。对于不适合的老年cHL患者,可考虑使用单剂布仑妥昔单抗维多丁加或不加达卡巴嗪进行治疗。

未来方向

最近开放的北美组间III期S1826研究将晚期cHL患者随机分为接受AVD加布仑妥昔单抗治疗的患者vedotin via ECHELON-1对AVD加nivolumab(Opdivo;NCT03907488)。值得注意的是,这项研究不会改变基于PET2反应的治疗,部分是考虑到上述来自S0816研究的发现。此外,这项研究计划由SWOG、东方肿瘤合作组、肿瘤临床试验联盟和儿童肿瘤组合作进行,将招收≥12岁的患者。研究人员正在继续探索新的靶向治疗药物的整合和潜在的预测性生物标记物的检查。

参考文献:

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