Olaparib是第一个对mCRPC患者有利的基因靶向治疗

癌症研究所在一份新闻稿中报道说,在二期TOPARP-B试验中,具有DNA修复基因异常的转移性去势抵抗前列腺癌患者中,有相当比例的患者对奥拉帕里的治疗反应良好,使奥拉帕里成为第一个在这一患者群体中显示出益处的靶向治疗.

在二期TOPARP-B试验(NCT01682772)中,有相当比例的具有DNA修复基因畸变的转移性去势耐药前列腺癌患者对奥拉帕立布(Lynparza)的治疗反应良好,使奥拉帕立布成为首个在这一患者群体中显示出益处的基因靶向治疗,癌症研究所在一份新闻稿中报道说:

“这项研究和另一个第三阶段的试验使奥拉帕里布即将成为前列腺癌的第一个基因靶向治疗。癌症研究所首席执行官保罗沃克曼(Paul Workman)在新闻稿中说:“我对这些发现感到兴奋,并希望看到进一步的研究评估我们如何将奥拉帕立布与其他疗法结合起来,以更显著地延长患者的生命。”,最近发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的研究显示,在接受400毫克奥拉帕林治疗的可评价患者中,25名患者(54.3%;95%可信区间39.0—69.1)和接受300毫克奥拉帕林治疗的46名患者中,18名患者(39.1%;25.1–54.6)出现了证实的复合反应。此外,在400毫克组和300毫克组中分别观察到8名患者和6名患者的放射无进展生存(rPFS)活性。在接受高剂量奥拉帕林治疗的患者中,17名患者和接受低剂量奥拉帕林治疗的患者中,前列腺特异性抗原下降了50%(PSA50)。两个队列的患者也实现了循环肿瘤细胞(CTC)计数转换,其中17名患者接受了400毫克奥拉帕立布,18名患者接受了300毫克奥拉帕立布。

除了总体研究人群外,还观察到多个基因异常患者亚组的抗肿瘤活性。在brca½;突变的患者中,30名患者中有25名获得复合OS,11名获得客观应答,23名获得PSA50应答,24名获得RECIST 1.1或PSA50应答。22例brca½;患者中有17例也有CTC转换,ATM突变患者中有7例观察到

复合OS。ATM突变的参与者也有1个客观反应,1个PSA50反应和2个重复1.1或PSA50反应。该亚组有5例患者有CTC转换,其中kd12亚组中

反应较少。20名患者中有5名实现了复合OR,5名患者也进行了CTC转换。在这组患者中没有观察到额外的反应。

palb2突变个体的亚组分析显示比在dk12组中观察到的反应更多。7例患者中有4例出现复合or,4例出现PSA50反应,4例出现RECIST 1.1或PSA50反应。在这个亚组中没有CTC转换。

在对DDR或PARP抑制剂敏感的其他基因改变患者中,4个复合或被视为2个PSA50反应,2个重复1.1或PSA50反应,以及2个CTC转换。研究人员报告,在这个亚组中评估的两个突变是efancanandchek2。

,发表研究报告的作者写道,“TOPARP-B试验证实了奥拉帕利对具有特异性DDR基因畸变的转移性去势抗性前列腺癌的抗肿瘤活性。在每日两次服用400毫克奥拉帕林的患者队列中观察到的复合反应的数量符合预定的成功标准,验证了TOPARP-A中确定的DDR生物标记物作为反应的预测。

总共报告了107例不良事件(AEs)。然而,本研究中观察到的毒性曲线被认为与之前报道的关于奥拉帕立布和其他PARP抑制剂的数据一致。在两组中,最常见的严重不良反应是贫血,服用300毫克奥拉帕林的受试者中,贫血发生率为31%(n=15),服用400毫克奥拉帕林的受试者中,贫血发生率为37%(n=18)。研究参与者的其他常见不良事件包括疲劳(n=53)、恶心(n=32)、血小板计数下降(n=27)和食欲下降(n=25)。400毫克组的AEs发生率高于300毫克组。

研究患者中有18名(19%)出现永久性停药。

研究包括148名晚期去势抵抗前列腺癌患者。这些患者在28天的周期内,每天两次服用400毫克或300毫克的单药奥拉帕利。两组患者继续治疗,直到病情恶化、毒性不可接受或因任何原因决定退出治疗。研究的主要终点是对奥拉帕林的反应率,由客观反应、PSA50和CTC转换来定义。

研究还评估了关键的次要终点,即rPFS、PFS、PSA50进展的时间、PSA反应的持续时间,总生存率。

患者年龄18岁或18岁以上,组织学证实为mCRPC,东方肿瘤合作组表现状态为0、1或2,预期寿命为12周或以上,有资格参加本研究。患者还需要有前列腺癌进展的记录,并在手术或医学上用睾酮水平<50 ng/dL(<2.0 nM)阉割。

个体在第一个治疗周期的28天内进行手术或局部前列腺干预,则无资格登记,曾接受过PATP抑制剂的治疗,或曾因先前的化疗或其他可能影响olaparib治疗的情况而出现不受控制的疾病、急性毒性。

TOPARP-B研究不再招募患者,但仍在进行中,目标完成日期为2020年2月。在见证了mCRPC患者有希望的活动之后,癌症研究所现在计划探索奥拉帕里的组合。

“下一步是研究如何将奥拉帕里与其他药物结合,以使癌症在更长的时间内远离。这是我们将在新的癌症药物发现中心进行的研究,该中心旨在创造创新的新疗法,旨在克服癌症的进化和耐药性,在一份声明中提到,

引用

Olaparib成为首个显示前列腺癌益处的基因靶向药物[新闻稿]。英国伦敦:癌症研究所;2019年12月2日。https://bit.ly/2PddwzM。访问日期:2019年12月3日。Mateo J、Porta N、Bianchini D等。Olaparib治疗伴有DNA修复基因畸变的转移性去势抵抗前列腺癌(TOPARP-B):一项多中心、开放标签、随机、2期试验。DOI:10.1016/S1470-2045(19)30684-9