ESR1突变乳腺癌患者需要更有效的治疗

在对靶向肿瘤的采访中,Massimo Cristofanilli,MD,讨论了ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者ESR1突变的新治疗方法.

Massimo Cristofanilli,MD

Massimo Cristofanilli,MD

患者esr1突变,雌激素受体(ER)阳性,HER2阴性乳腺癌仍然缺乏治疗选择,尽管在疾病生物学和检测方面取得了最新进展,使这一领域的需求未得到满足。医学博士Massimo Cristofanilli说,随着患者对现有药物不断产生耐药性,这一领域需要新的、有效的治疗方法。

“大约40%的患者中存在这些基因突变,目前,[它们的存在]与预测信息相关。如果你知道一个病人有aners1突变,那么你不应该使用芳香化酶抑制剂,也不应该期望从中受益。“大多数情况下,我们将使用唯一可用的其他药物,即fulvestrant(Faslodex)。然而,我们知道这种药物……无法克服与这种突变相关的一些耐药性。

为了应对这些耐药性挑战,正在探索新的药物和组合。其中一种药物是非甾体选择性内质网调节剂lasofoxifene,它与palbociclib(Ibrance)联合应用于绝经后内分泌治疗的患者时显示出了临床前的前景,这些患者的内分泌治疗是耐药的、局部晚期或转移性内质网阳性的、HER2阴性的乳腺癌,其肿瘤具有r1突变。

在2019年5月,该制剂从FDA获得了该患者群体的快速治疗方案。该药物目前正在进行一项开放、随机、多中心II期伊莱恩试验(NCT 03781063)的研究,该试验比较了它与富维斯特在晚期或转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中的应用,这些乳腺癌患者是ISR1突变体。

在接受Cristofanilli目标肿瘤学的采访时,西北大学范伯格医学院的一位医学教授,讨论了ER阳性/HER2阴性乳腺癌伴ANES1突变患者的新治疗方法。

靶向肿瘤:ER阳性患者有哪些治疗选择,她2号乳腺癌阴性?

Cristofanilli:转移性乳腺癌现在是根据亚型治疗的。最常见的疾病亚型是ER阳性肿瘤。对于这些病人,已经开发了许多治疗方法。首先,[我们]结合内分泌治疗—例如,选择性内质网降解剂和芳香化酶抑制剂(AIs)-与CDK4/6抑制剂。通过分子测试,我们已经确定了一些抗性机制。其中一个是非常重要的,因为它正在变得比过去更加普遍;它是ER本身突变的证据。

靶向肿瘤学:你能谈谈这个领域未满足的需求吗

Cristofanilli:这是一个令人难以置信的需求领域。我们的病人在一生中接受多种内分泌治疗,当他们复发时,我们基本上只有两种选择:AIs或fulvestrant。我们可以与新疗法结合使用的内分泌药物种类非常有限。例如,关于CDK4/6抑制剂,我们有三种药物在一线和反复的环境中用于内分泌治疗。我们还[有点]最近批准了PI3K抑制剂alpelisib(Piqray)。不幸的是,我们没有更多的药物与未来的靶向治疗相结合,仅仅是因为在(一个病人)服用富维斯特兰特后,就没有其他药物可用了。开发新的药物是绝对必要的。

靶向肿瘤学:在一线治疗中进展的ER阳性、HER2阴性疾病患者的情况如何?他们的预后如何?

Cristofanilli:有几个这些病人的特征。我们经常看到年轻的病人在很小的时候就患上了乳腺癌,其中一些病人也有ER阳性的疾病。这些患者通常用三苯氧胺作为辅助治疗。

在过去的5到10年中,患者也暴露于AIs作为其辅助治疗的一部分,以阻断雌激素卵巢功能。大多数患者要么是绝经后,接触过三苯氧胺和人工授精,要么是人工授精一段时间。绝经后患者接受这种治疗至少5年。通常这些病人最初[经历]在骨头中复发;骨头是内质网阳性疾病复发的主要部位。

同时,由于我们不知道的原因,这些病人中有很多人很早就复发了。这些病人也有内脏转移,例如,肝转移。我们最近发现,当患者有一个[ESR1]突变时,他们更可能发展成一个侵袭性肿瘤并伴有肝转移。因此,我相信很明显,【ESR1】突变不仅预示着【对AIs】缺乏疗效,而且【它们的存在】也越来越成为一个预后因素。这也是我们需要开发新药物的另一个原因。

靶向肿瘤学:正在作出哪些努力来解决这个病人亚组?

Cristofanilli:有许多代理,至少有3个或4个是为不同的目的开发的。当然,总的目标是开发一种药物,最终对那些对内分泌治疗有抵抗力的人有效,主要是对那些(有esr1)突变的人有效。然而,这条途径非常困难,因为护理标准已经改变。

我们发现在转移性环境中使用单一制剂的可能性越来越小。因此,我们需要预计,其中一些制剂将从[用于]组合中受益。例如,如果[一个病人接受]富维斯特与一种CDK4/6抑制剂[并取得进展],我们的想法是,我们需要改变CDK4/6抑制剂,或者去找一种靶向Spi3KCaOr的药物,或者[探索]另一种与一种非交叉耐药药物的结合。问题是,如果一个病人有一个[ESR1]突变,并且在富维斯特朗上有进展,他们就没有内分泌伴侣。我[相信]这是你很可能合并一个新探员的环境。例如,如果你有一个内分泌进行性疾病患者有[ESR1]突变,[一种新的药物]与CDK4/6抑制剂或PI3K抑制剂[在一线设置]结合将是理想的[操作空间]。

靶向肿瘤学:你能与研究药物所见的数据交谈吗lasofoxifene?

Cristofanilli:大多数[使用此代理的研究]正在进行中。我们已经看到一些迹象表明雌激素被降解,并且[ESR1]突变可能会消失在血液中的组织中(使用这种药物)。我们在这项临床试验的第一阶段已经看到[拉索菲芬]的毒性特征是非常可耐受的。因为它是一种口服制剂,它可能有一些相关的胃肠道症状,但它们很容易[处理]。目的是完成这些研究,并有一个良好的信号和疗效的迹象。我相信这在未来8到12个月内是可能的,因为这些都是小规模的研究。

针对肿瘤:你对FDA指定的药物有什么看法?如果获得批准,它将如何影响这些患者的治疗?

Cristofanilli:如果该制剂获得批准,它将在临床上有很大的用途。我们需要教育医生一个[ESR1突变]的价值是什么,以及为什么我们需要在fulvestrant治疗进展后使用这种药物。同时,应该有一个开发组合的计划,becau我确信在富维斯特兰特(fulvestrant)取得进展后的许多情况下,在我们真正全面使用这种药物之前,FDA将需要[一个计划]。[我们]想看看[药剂]和一些CDK4/6抑制剂的结合。[拉索菲芬]已经获得[FDA的快速通道指定],并且在这些患者中显示出巨大的[潜力]效益。我们都期待着为这一制剂的开发做出贡献。

靶向肿瘤学:未来在这一疾病领域的研究工作将集中在哪里

Cristofanilli:在早期阶段对这种突变的特殊识别变得越来越重要。如果我们假设这种耐药性是在转移前的辅助期形成的,我们正在开发更敏感的技术来检测血液中的肿瘤。因此,我们可以很早就识别出这种突变。

然后,一旦你识别出一种耐药突变,问题就变成了,“你会开始使用你已经知道(病人有点耐药)但不能消除这种疾病的药物吗,或者你会去使用另一种药物吗?”?“对我来说,这个新的药物将有一个[作用],不仅在已经确定的转移中,而且希望,在微转移疾病中,也更早。”

参考:

Muriel L,Fanning SW,Greene M,et al。雷索芬作为ER+转移性乳腺癌的潜在治疗方法。临床肿瘤学杂志。2019年;37(15增刊;文章摘要1056)。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1056.“