了解病毒诱发的癌症可以阐明癌前病变的发展

全世界大约20%的癌症与一种传染源有关.

目前已知的致癌病毒有7种,包括eb病毒、乙型和丙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、人T细胞淋巴瘤病毒1型、卡波西肉瘤病毒和Merkel细胞多瘤病毒.

在这些药物中,HBV、HCV和HPV各占所有癌症病例的近5%.

Robert L.Ferris,医学博士,博士

Robert L.Ferris,医学博士,博士

全球约20%的癌症与一种传染源有关。目前已知的致癌病毒有7种,包括EBV、HBV和HCV、HPV、HTLV-1、Kaposi肉瘤病毒(又称人类疱疹病毒8型、KSVH或HHV8)和MCPyV。在这些药物中,HBV、HCV和HPV分别约占所有癌症病例的5%。1,2

HBV和HCV有助于肝癌的发展,HCV也可引起非霍奇金淋巴瘤。人类乳头状瘤病毒至少有12株可导致肛门癌、宫颈癌、阴茎癌、喉癌、阴道癌和外阴癌。EBV增加了发生Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及胃癌的风险。HTLV-1与成人T细胞白血病/淋巴瘤的发生有关。HHV8与免疫受损个体的Kaposi肉瘤相关,MCPyV与Merkel细胞癌的发生有关。

EBV、HPV、HTLV-1、KSVH和MCPyV被归类为直接致癌病原体;病毒基因组的一个关键部分可以在每个癌细胞中检测到,这导致破坏细胞周期检查点、抑制细胞凋亡和促进细胞永生化的病毒癌基因表达。间接致癌病原体,包括HBV和HCV,与癌基因表达的诱导无关。相反,持续性感染会导致慢性炎症状态,导致细胞因子、趋化因子、前列腺素和活性氧的释放,从而导致免疫系统失调和促进新生血管的形成。

尽管会导致全球癌症负担、致癌是一种罕见的感染结果,不符合这些致癌病原体的一般生命周期。当它发生时,病原体诱导的肿瘤发生可能在最初感染后数年观察到。这一长时间的发病表明需要采取除病原体单独感染以外的其他步骤。3,4

在感染率增加的地区,包括服务不足的社区和发展中国家,以及免疫抑制人群中,由病原体引起的癌症发病率增加。在对艾滋病毒/艾滋病患者和移植受者的荟萃分析中,癌症的发病率显著增加,包括与EBV相关的淋巴瘤/白血病、与HBV和HCV相关的肝细胞癌和HPV阳性的宫颈癌,最常见的上皮癌的发病率小于或等于在普通人群中观察到的发病率。这些数据表明,免疫缺陷可能导致这些人群中观察到的癌症发病率增加。

“癌症免疫治疗的基本前提是免疫系统无法识别可能发展为癌症的癌前病变,”医学博士费里斯解释说,UPMC希尔曼癌症中心主任,希尔曼肿瘤学教授,癌症研究副校长,匹兹堡肿瘤微环境中心联合主任。“在某种程度上,病毒提供了一个理想的模型,以了解宿主免疫系统控制癌前病变的失败,在这种情况下,在癌症免疫治疗学会第34届年会(SITC 2019)期间,Ferris共同主持了关于病毒驱动癌症的同期会议。

根据Ferris,需要在病毒的相似性和差异性、病毒基因的鉴定等方面得出共同点能够将正常细胞转化为恶性细胞的产物,以及病毒对肿瘤转移和侵袭的作用“默克尔细胞癌已经扩散到无法通过手术切除的程度,这将延长患者的寿命,”Suzanne L.Topalian医学博士,Bloomberg Kimmel癌症免疫治疗教授,约翰霍普金斯大学医学院外科和肿瘤学教授解释道,Kimmel癌症中心黑素瘤项目主任和Bloomberg Kimmel癌症免疫治疗研究所副主任,均位于马里兰州巴尔的摩。

“这些患者通常接受联合化疗或放疗,但其预后仍然非常有限,托帕利安说:“平均来说,在确诊为晚期转移性默克尔细胞癌后不到一年的预期寿命。”。“当抗PD-1和PD-L1药物被用于治疗默克尔细胞癌时,我们治疗默克尔细胞癌的方法发生了一场真正的革命。”

在2016年对26名未接受过全身治疗的晚期默克尔细胞癌患者进行的第2阶段研究中,这些患者接受了培溴利珠单抗(Keytruda)治疗,25例有一次或多次评价的患者中,客观缓解率(ORR)为56%。16例患者中,4例完全缓解,10例部分缓解。在33周的中位随访中,14例有反应的患者中有2例复发,反应持续时间从2.2个月到9.7个月不等。6个月无进展生存率为67%。在16例MCPyV阳性肿瘤患者中,有效率为62%,而在病毒阴性肿瘤患者中,有效率为44%。在多中心、开放性、2期研究中,

,88例IV期化疗无效患者,组织学证实的默克尔细胞癌用至少一剂阿维鲁单抗(Bavencio)治疗。17中位随访10.4个月后,32%的患者获得客观疗效,包括8例完全缓解和20例部分缓解。在分析时,82%的反应仍在进行中(见表)。17

“这两个试验都显示了对这些药物的实质性反应率,并且在早期结果中表明反应似乎是持久的,”托帕利安指出。这些研究最近报道了长期的随访数据,证实了许多反应的持久性。

治疗50例pembrolizumab患者长达两年,ORR为56%,病毒阳性肿瘤的ORR为59%,病毒阴性肿瘤的ORR为53%。24个月无进展生存率和总生存率分别为48.3%和68.7%。28%的患者报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件,导致14%的患者停止治疗,1例患者死亡。88名接受阿维鲁单抗治疗并随访至少12个月的患者中,18名

的确诊ORR为33%,包括11%的完全反应。大约74%的反应持续了至少一年,72.4%的反应在分析时仍在进行。未达到反应持续时间的中位数。一年无进展生存率和总生存率分别为30%和52%。不管MCPyV的状态如何,我们都报告了持久的反应。19

“这对患有这种疾病的患者来说真的是个好消息,但是我们从科学上了解到的,以及我们在2016年发表的文章中发现,抗PD-1治疗的反应在默克尔细胞癌的两个主要组别中是相似的,这两个组别就是那些癌症“这是由默克尔细胞多瘤病毒引起的,而那些不是,”托帕利安解释道。

一项旨在通过外显子组测序评估默克尔细胞癌遗传基础的研究报告称,MCPyV阴性的肿瘤有很高的突变负担,中位数为1,每个肿瘤121个体细胞单核苷酸变异(SSNVs),而MCPyV阳性肿瘤的突变负担较低,平均每个肿瘤12.5ssnvs。此外,麦克皮夫否定默克尔1093/carcin/bgr054。Vandeven N,Nghiem P.病原体驱动的癌症和新兴的免疫治疗策略。癌症免疫研究,2014;2(1):9-14。doi:10.1158/2326-6066.CIR-13-0179。祖尔豪森H。致癌DNA病毒。癌基因。2001年;20(54):7820-7823。doi:10.1038/sj.onc.1204958。Moore PS,Chang Y.为什么病毒会导致癌症?人类肿瘤病毒学一世纪的亮点。2010年;10(12):878-889。内政部:10.1038/nrc2961。Grulich AE、van Leeuwen MT、Falster MO、Vajdic CM。HIV/AIDS患者与免疫抑制移植受者的癌症发病率:meta-analysis.Lancet。2007年;370(9581):59-67。doi:10.1016/S0140-6736(07)61050-2。哈达德·里,申-DM。头颈部肿瘤的最新进展。2008年;359(11):1143-1154。doi:10.1056/NEJMra0707975。利曼斯CR,斯尼杰德斯PJF,布拉肯霍夫RH。头颈部肿瘤的分子景观。2018年;18(5):269-282。doi:10.1038/nrc.2018.11。利曼斯CR,斯尼杰德斯PJF,布拉肯霍夫RH。头颈部肿瘤的分子景观。2018年;18(5):269-282。doi:10.1038/nrc.2018.11。NBK65759/。日期:2019年10月15日。皮肤小梁癌。1972年;105(1):107-110。doi:10.1001/archderm.1972.01620040075020。Albores Saavedra J,Batich K,Chable Montero F,Sagy N,Schwartz AM,Henson DE.Merkel细胞癌基于3870例的人口统计学、形态学和生存率:基于人群的研究.J Cutan病理学。2010年;37(1):20-27。doi:10.1111/j.1600-0560.2009.01370.x.Becker JC。默克尔细胞癌。2010年;21:vii81—vii85。doi:10.1093/annonc/mdq366。Tadmor T、Aviv A、Polliack A、Merkel细胞癌、慢性淋巴细胞白血病和其他淋巴增生性疾病:与可能的新病毒联系的旧纽带。Ann Oncol。2011年;22(2):250-256。doi:10.1093/annonc/mdq308。Paulson KG、Park SY、vandfen NA等。默克尔细胞癌:美国目前的发病率和基于人口统计变化的预测增长。2018年;78(3):457-463。doi:10.1016/j.jaad.2017.10.028。Paulson KG、Iyer JG、Blom A等。全身免疫抑制预测梅克尔细胞癌特异性生存率降低,与分期无关。2013年;133(3):642-646。doi:10.1038/jid.2012.388。Nghiem PT、Bhatia S、Lipson EJ等。培溴珠单抗阻断PD-1治疗晚期默克尔细胞癌。2016年;374(26):2542-2552。doi:10.1056/NEJMoa1603702。考夫曼HL,罗素J,哈米德O等。阿维鲁单抗在化疗难治性转移性梅克尔细胞癌患者中的应用:一项多中心、单组、开放标签、2期试验。柳叶刀肿瘤学。2016年;17(10):1374-1385。doi:10.1016/S1470-2045(16)30364-3。Nghiem P、Bhatia S、Lipson EJ等。接受培溴珠单抗作为一线治疗的晚期梅克尔细胞癌患者的持久肿瘤消退和总生存率。临床肿瘤学杂志。2019年;37(9):693-702。doi:10.1200/JCO.18.01896。考夫曼HL,罗素JS,哈米德O等。阿维鲁单抗治疗转移性梅克尔细胞癌1年后的最新疗效:JAVELIN Merkel 200,2期临床试验。免疫疗法癌症。2018年;6(1):7。doi:10.1186/s40425-017-0310-x.Goh G,Walradt T T,Markarov V等。MCPyV阳性和MCPyV阴性Merkel细胞癌的突变情况及其对免疫治疗的影响。肿瘤靶点,2016;7(3):3403-3415。doi:10.18632/oncotarget.6494