克服治疗结直肠癌BRAF突变药物的耐药性

在过去的十年里,针对驱动基因突变的精确和个性化的药物已经彻底改变了癌症治疗.

随着KRAS和BRAF基因突变的发现,靶向治疗已进入大肠癌研究的领域.

Kommalapati,MD

Anuhya Kommalapati,MD

精确和个性化的药物靶向驱动基因突变在过去十年里彻底改变了癌症治疗。随着inKRASandBRAFgenes突变的鉴定,靶向治疗已进入大肠癌(CRC)研究领域。1BRAFH存在于甲状腺、黑色素瘤、毛细胞白血病和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中。类似于乳腺癌中HER2受体的情况,brafmation被认为是CRC的一个不祥的预后标志,发生在5%到10%的病例中。2 CRC中约90%的brafmation是密码子600处的错义突变(胸腺嘧啶到腺嘌呤),导致谷氨酸取代缬氨酸(BRAFV600E突变),4已知该突变激活了BRAF的激酶活性,使其和下游丝裂原激活蛋白激酶途径组成性激活,从而促进肿瘤细胞增殖并增强CRC肿瘤的发生。2-4先前的研究表明BRAFV600E与右侧结肠癌有很强的相关性;女性;低分化,粘液性病理;腹膜转移率较高。此外,BRAFV600E肿瘤具有高的微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负担、DNA表观遗传修饰和高甲基化率。5相反,其他类型的突变倾向于左侧和低级别肿瘤。4

早期的研究评估了护理化疗方案的标准,即氟嘧啶联合伊立替康或奥沙利铂inBRAF突变的CRC,无论采用何种组合,都没有产生令人鼓舞的结果,部落研究的亚组分析显示,氟尿嘧啶/亮氨酸/奥沙利铂/伊立替康(FOLFOXIRI)加贝伐单抗(Avastin)治疗的患者中位总生存期(OS)为19.0个月,而氟尿嘧啶/亮氨酸/伊立替康加贝伐单抗治疗的BRAF突变CRC患者中位总生存期(OS)为10.7个月。6确认在本研究中,FOLFOXIRI和bevacizumab是一线治疗BRAF突变的CRC的选择。

在靶向治疗方面,单剂抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(Erbitux)和帕尼妥单抗(Vectibix)在BRAF突变的CRC中有适度的甚至没有益处。7类似在BRAF靶向治疗中,如vemurafenib(Zelbaraf)和encorafenib(Braftovi)inBRAF突变的CRC,尽管在BRAF突变的黑色素瘤中取得了令人失望的结果。8,9临床前研究表明,交替的EGFR途径激活可能是BRAF抑制剂抵抗的机制。根据这一知识,一期试验评估了vemurafenib联合西妥昔单抗和伊立替康的疗效,令人鼓舞的结果显示7.7个月的无进展生存期(PFS)受益。10三重疗法随后在开放标签下与西妥昔单抗和伊立替康双重疗法进行了正面评估,一、二线治疗失败的变应性结直肠癌患者的随机试验。三胞胎治疗的结果是67%的疾病控制率,而双胎组为22%。事实上,接受三联疗法的队列中,中位PFS显著好于接受三联疗法的队列(4.4个月对2.0个月,P<0.001)。11鉴于这些令人鼓舞的结果,三联疗法,即VIC疗法,目前在国家综合癌症网络指南中推荐,并已成为CRC600E突变的二线或三线治疗的一种选择。12必须注意,关节痛、角化棘皮瘤和恶心是VIC方案的常见不良事件。

Richard D.Kim,MD

Richard D D.Kim,MD

另一种针对BRAF、MEK和EGFR通路的安可拉非尼、比尼霉素(Mektovi)和西妥昔单抗的三联疗法,在客观应答率方面显示了令人兴奋的结果(26%对2%(对照组)和中位OS(对照组为9.0 vs 5.4个月)在随机III期BEACON CRC试验中,共有665名BRAFV600e—突变的CRC患者参与。13尽管该试验不打算将安可拉非尼和西妥昔单抗的双重方案与三重方案进行比较,但双重组的中位OS为8.45个月,这与三胞胎疗法的观察结果相似。与三联疗法相比,双联疗法的安全性稍好,分别有50%和58%的患者对BRAF突变的CRC>3 AEs患者有分级。这表明,对于不能耐受三联疗法的患者,双倍疗法可能是一个合理的选择。

尽管在治疗BRAF突变型CRC方面取得了进展,但对BRAF抑制剂的耐药性终将出现。因此,更好地阐明耐药机制已成为一个活跃的研究领域。

PI3K/AKT通路激活也被认为是braf靶向治疗的可能耐药机制。14因此,EGFR、MEK等药物的联合应用,针对所有耐药途径(EGFR,PI3K/mTOR)的BRAF抑制剂似乎是克服耐药的合理途径。然而,一项多机构研究评估了针对BRAF、MEK和EGFR途径的不同组合方案在RAF突变的CRC中的作用,结果显示获得性ras和krasmutations在大约一半的研究队列(48%)中发展,表明获得性耐药仍然是一个问题。15

这是什么意思?这突出表明,有必要进一步研究和了解耐药机制,并确定专门针对这些机制的药物。随着下一代测序和循环肿瘤标志物等科学技术的进步,我们已经取得了长足的进步。鉴于BRAFV600E突变与大量MSI、DNA高甲基化和表观遗传修饰相关和重叠,16个检查点抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可能在这一CRC队列中发挥作用。临床前的理论基础表明,用DNA甲基转移酶抑制剂或HDAC抑制剂结合靶向治疗或免疫治疗的表观遗传靶向治疗可以克服BRAF抵抗。最后,我们必须了解BRAFV600E突变与相关肿瘤生物学之间的相互作用,从而进行试验,以确定最有效、耐受性最好的靶向治疗方案。

总之,与标准的MSI、NRA一起进行了突变试验,对CRC患者进行krastesting有助于确定最佳治疗方案。未来评估HDAC抑制剂或检查点抑制剂和其他联合疗法作用的研究,希望能为针对EGFR、MEK和BRAF的联合疗法在这些不太常见但令人沮丧的CRC变异体中提供额外的见解或选择。

参考

DeRoock W、Claes B、Bernasconi D等。KRAS、BRAF、NRAS和PIK3对西妥昔单抗联合化疗治疗难治性转移性结直肠癌疗效的影响:回顾性联合分析,《柳叶刀肿瘤学》,2010;11(8):753-762。doi:10.1016/S1470-2045(10)70130-3。Morris V、Overman MJ、Jiang ZQ等。BRAF突变的结直肠癌患者的无进展生存率仍然低于系统治疗的顺序。临床结直肠癌。2014;13(3):164-171。doi:10.1016/j.clcc.2014.06.001。Michaloglou C、Vredeveld LC、Mooi WJ、Peeper DS。BRAF(E600)在人类良恶性肿瘤中的应用。癌基因。2008;27(7):877-895。doi:10.1038/sj.onc.1210704。Luu L-J,价格TJ。BRAF突变及其在结直肠癌中的意义。在:Segelov E,ed.大肠癌分子理解的进展。英国伦敦:因特肖邦;2019年。intechopen.com/books/advancess-in-the-molecular-understanding-结直肠癌/braf-突变及其重要性-i