转移性三阴性乳腺癌的后期治疗

三阴性乳腺癌-定义为缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2扩增表达的肿瘤-是一种异质性疾病,临床上是肿瘤领域尚未满足的主要需求.

TNBC与侵袭性肿瘤生物学和更高的复发和内脏转移风险相关,包括脑转移.

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三阴性乳腺癌(TNBC);定义为缺乏雌激素受体、孕激素受体表达的肿瘤,而人表皮生长因子受体2(HER2)扩增是一种异质性疾病,临床上是肿瘤领域尚未得到满足的主要需求。TNBC与肿瘤生物学侵袭性和较高的复发和内脏转移风险有关,包括脑转移。

在精密医学时代,最近的研究试图根据其转录谱和治疗反应来对TNBC肿瘤进行分类1-6。由Brian D.Lehmann博士领导的研究人员确定了6种亚型,包括基底样1(BL1)、基底样2(BL2)、免疫调节(IM)、间充质(M)、间充质干样(MSL)和管腔雄激素受体(LAR)亚型。每一种分子亚型都表现出不同但重叠的临床病理特征、异质突变特征和基因组不稳定性。BL1亚型在DNA损伤反应和细胞周期调控中表现出丰富的基因表达模式,其突变率最高,具有较高的生长因子信号和代谢途径活性。IM亚型通过JAK/STAT、TNF和NF-κB途径表达抗原加工/递呈、免疫细胞和细胞因子信号。M亚型和MSL亚型显示与细胞运动、分化和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达谱,并在MSL中独特地富集血管生成相关基因。LAR亚型与管腔癌的基因表达模式关系最为密切,表现为雄激素受体(AR)表达水平升高、I3KCA、AKT1基因突变,1考虑到先前定义的IM和MSL亚型是由淋巴细胞和基质细胞在批量测序中贡献的,因此将这些亚型分为4组。另外,另一份用DNA/RNA分析区分TNBC表型的报告指出了4种不同的亚型:LAR、间充质(MES)、基底样免疫抑制(BLIS)和基底样免疫激活(BLIA)。4在预后分析中,BLIA的无病生存率(DFS)最好,而BLIS的DFS最差。最近,单细胞RNA测序显示原发性TNBC肿瘤中存在多个亚群,提示通过批量测序鉴定的特征可能无法准确预测TNBC肿瘤的临床行为。

免疫疗法的出现改变了肿瘤学的面貌,包括TNBC7。僵局130试验,研究阿替唑仑单抗(Tecentriq)加纳布紫杉醇(Abraxane)与安慰剂加纳布紫杉醇作为转移性(m)TNBC一线治疗,显示接受阿替唑仑单抗的患者在无进展生存期(PFS;7.5 vs 5.0个月;HR,0.62;95%可信区间,0.49-0.78)方面有改善;P<0.001)和总体生存率(OS;25.0 vs 15.5个月;HR,0.62;95%可信区间,0.45-0.86)与安慰剂相比,在PD-L1阳性亚组中,导致FDA于2019年3月批准阿替唑单抗作为PD-L1阳性mTNBC的一线治疗。8贝赛德斯免疫疗法、PARP抑制剂,如奥拉帕利(Lynparza)和他拉唑帕利(Talzenna)是FDA批准的批准用于转移性乳腺癌(包括mTNBC)的治疗,具有种系突变,9,10,并且AKT抑制剂作为PI3K改变的mTNBC的一线治疗出现了新的兴趣。

在后期治疗方面,序贯化疗仍然是mTNBC的标准治疗,但标准治疗的中位PFS时间短,有效率有限。在拥抱试验中,显示在转移性乳腺癌患者(包括mTNBC)中,与内科医师选择的治疗方法相比,厄利布林的治疗与更好的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸相关,而厄利布林的中位全氟辛烷磺酸和厄利布林回顾期为3.7个月,客观反应率(ORR)为12%,强调了对该患者群体更好的治疗的需要。过去几年中,11名

长山爱子博士、

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,抗体-药物结合物(adc)在治疗包括mTNBC在内的难治性肿瘤方面已引起人们的兴趣。虽然mTNBC在临床上有许多进展,但最先进的可能是sacituzumab-govitecan(IMMU132);一种ADC损害了以滋养层细胞服务抗原2(Trop-2)为靶点的抗体,在大多数TNBC中表达,与伊立替康的活性代谢物SN-38相连。在I/II期临床试验中,单药sacituzumab govitecan在mTNBC重度预处理患者中显示出活性,ORR为33.3%,中位反应持续时间为7.7个月。12在先前接受过紫杉烷和蒽环类药物的患者中观察到疗效,提示对以前的细胞毒化疗缺乏交叉耐药性。令人印象深刻的结果导致fda13的突破性疗法设计,并进行了第三阶段上升试验(NCT02574455),研究sacituzumab-govitecan与mTNBC中医生选择的化疗之间的关系。最近,负责开发该制剂的公司Immunomedics宣布,将于2018年12月重新提交生物制品许可证申请,以加速批准用于mTNBC患者的sacituzumab govitecan,之后,CMC,和对照)问题导致了今年早些时候FDA的完整回复信。除了sacituzumab govitecan外,还有14个

,DS-8201(trastuzumab deruxtecan)的疗效令人印象深刻,一种新的ADC靶向HER2在“HER2低”乳腺癌转移患者中的表达(HER2的免疫组织化学评分为1+或2+,而不是3+)。Ladiratuzumab-vedotin,一种新的靶向LIV-1的ADC,在复发/难治性转移性乳腺癌患者中也显示了疗效。

然而,ADC领域并没有完全消除它的缺点。例如,在gp NMB过度表达mTNBC的患者中,研究glematumumab-vedotin—新型ADC靶向gp-NMB与卡培他滨的计量学结果显示中位PFS无差异(2.9个月与2.8个月;P=0.76)。事后亚组分析表明,ADC的最大益处是潜在的紫杉烷敏感疾病,反映出毒性负荷和紫杉烷之间缺乏交叉耐药性,在先前接受过mTNBC治疗的患者中,研究pembrolizumab(keytuda)与医生选择的化疗的第三阶段KEYNOTE-119试验显示,两组患者的中位OS没有差异,尽管亚组分析显示,在PD-L1阳性(综合阳性评分>20)的mTNBC(14.9个月vs 12.5个月;HR,0.58;95%CI,0.38-0.88)中,培溴珠单抗治疗OS有所改善,但总而言之,TNBC是一种生物异质性肿瘤,仍然是一种未满足临床需要的主要肿瘤。基因组学和分子谱学的进展更好地定义了TNBC的亚型,具有不同的生物学驱动力,以指导靶向药物的治疗发展,如pi3k改变的TNBC的AKT抑制剂,以及PD-L1阳性TNBC的检查点抑制剂。此外,adc已成为靶向基因组复杂肿瘤的重要治疗策略,这些肿瘤缺乏单一致癌基因突变,但表达的抗原通常在mTNBC中表达,如Trop-2。将ADC与免疫疗法、其他靶向疗法以及生物标记物驱动的临床试验相结合的未来研究可能会进一步完善mTNBC患者免疫结合物的临床应用。

参考文献

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