CAR T细胞在肾癌治疗中的应用

在2019年肾癌研究峰会期间,Wayne A.

Marasco,医学博士在接受靶向肿瘤学采访时,讨论了工程化汽车T细胞的复杂性以及他在RCC中观察到的早期数据.

Wayne A.Marasco,医学博士,博士

Wayne A.Marasco,医学博士,博士

在肾细胞癌(RCC)中的应用,汽车T细胞疗法的使用可能会彻底改变治疗环境,正如其在血液恶性肿瘤中的应用所见,医学博士,Wayne A.Marasco说。然而,将CAR-T细胞应用于实体肿瘤,尤其是肾癌,仍然存在挑战。

然而,随着发展的不断推进,Marasco相信CAR-T细胞疗法将继续存在。

“我的目标是寻求治愈,”Marasco说,他参与了这一领域的CAR T细胞治疗的临床前研究。”如果我认为我们做不到的话,我就不会把时间花在这上面。说你可以治愈癌症是一个大胆的声明,我不会掉以轻心,但[我们可以]利用我们开发的工具和我们在这一领域获得的知识。

在2019年马拉斯科肾癌研究峰会期间接受《目标肿瘤学与贸易》采访时说,哈佛医学院医学教授,达纳法伯癌症研究所癌症免疫学和病毒学首席研究员,讨论了工程汽车T细胞的复杂性和他在RCC中观察到的早期数据。

靶向肿瘤学:你能分享一些你是如何参与汽车T细胞研究的背景吗

Marasco:2000年,我被诊断为肾癌。当时我在医院,是五个女儿的父亲,我决定要做点什么。我在治疗性抗体工程领域工作。18年前,我写了我的第一份汽车T-cell补助金,当时还没流行做这种工作。从那时起,我就一直致力于开发一种能帮助人们的治疗方法。

汽车T细胞疗法在肾癌中有什么应用

汽车T细胞是一种工程化的T细胞靶向特定癌症的方法。在肾癌中,癌细胞表面有某些蛋白质。我们把抗体放在T细胞表面,让T细胞以自然的方式被激活,但用人工的部分直接引导它们到你想要它们去的地方。当你这样做的时候,你会得到相当戏剧性的反应。

工程相对来说是直截了当的。我们从病人身上提取白细胞,通常是通过白细胞去除术,然后将它们放入组织培养中。然后,我们用含有编码部分的病毒来治疗它们。最终,最终的结果是大量的CAR-T细胞可以被扩增并返回给病人。

为了测试这些细胞的质量,我们对它们做了一些不同的表征。令人印象深刻的是,如果你服用这些现在已经成为CAR-T细胞的病人细胞,用它们治疗肿瘤,它们杀死肿瘤的能力以及分泌促炎细胞因子(如白细胞介素-2和γ干扰素)的能力都会显著增强。它们都具有强大杀伤细胞的所有特征。

为什么直到最近才在实体瘤中使用CAR T细胞疗法出现更多的犹豫

有很多原因。汽车T细胞治疗的成功几乎完全是在血液恶性肿瘤中,其表面有一种独特的蛋白质CD19。这就是为什么它有点独特,它是一个液体肿瘤。该分子CD19在正常组织中不表达。

实体瘤的一个主要问题是靶向性、非肿瘤性不良反应。实体瘤过表达在健康组织中也表达的蛋白质。正因为如此,而且事实上汽车T细胞是如此强大,汽车T细胞可以杀死健康的细胞。

现在,这个领域已经成熟,我们一直在试图找出如何克服这个主要障碍。

如何你要对抗那个障碍吗?

我们必须学会像我们通常做单克隆抗体治疗那样进行逆向工程。我用我的职业生涯制造了尽可能高亲和力和高特异性的人单克隆抗体,结果发现,这通常不是你想在汽车T细胞上做的。

你必须降低亲和力;你必须对它们进行反向工程,使它们处于这个“最佳位置”。如果如果你做得对,这些CAR T细胞的亲和力会识别肿瘤细胞上高表达、高表达的蛋白质,但它不会识别健康细胞上相同的、正常表达的蛋白质,因为它的表达水平较低。另一种方法是针对两种不同的抗原。肿瘤细胞可能过度表达一种在健康细胞上表达的抗原,但健康细胞表达两种在肿瘤细胞中过度表达的抗原的可能性显著降低。因此,我们试图找到两种在肿瘤细胞上过度表达,但在任何健康细胞中都没有表达的蛋白质。然后,同样的工程必须发生才能找到最佳点。

最后,我们必须对它们进行工程设计,以便它们都在汽车T细胞中表达。这涉及到一切的正确处理:地形,入路的角度,以及目标离膜的距离。

在实体瘤的CAR T细胞治疗中还存在哪些障碍

另一个问题是肿瘤微环境。基本上,肿瘤占据了免疫系统。当你看到肿瘤床时,它们通常被白细胞包围。他们知道那里有一个肿瘤,但他们无能为力;他们精疲力尽,没有功能。是肿瘤细胞在其表面表达蛋白质或分泌分子的能力强占并抑制了免疫系统。

的关键是改变肿瘤的微环境。即使你可以通过双重靶向安全地将汽车T细胞转移到肿瘤上,这还不够。你必须改变肿瘤的微环境。如果你不这样做,那些CAR t细胞会像其他t细胞一样精疲力竭。

我们的方法是建立CAR t细胞“工厂”。这些细胞在肿瘤部位分泌单克隆抗体,直接作用于这些分子,我们知道这与关闭免疫系统有关。

在我们的第一篇发表的论文中,我们用分泌PD-L1抑制剂的CAR T细胞做了这项研究。我们都知道,检查点封锁是免疫治疗的核心。

的数据我们到目前为止,有什么似乎是有希望的?

需要大量数据来证明您的观点,这是一种可行的治疗方法。在动物模型中,我们已经证明,汽车T细胞工厂的产生对白细胞反向衰竭标记物如epd-1、TIM3和lag3有着深远的影响。

我们已经能够证明这些抗体能够在肿瘤部位定位和保持局部。你不会像单克隆抗体注射或药物注射那样得到减弱的剂量;CAR t细胞分泌24/7。

最后,在动物模型中,我们显示用CAR t细胞工厂治疗的肿瘤较小或不存在[治疗后]。

你覆盖了很多地面,你还有什么想谈的吗?

我们现有的一些技术能够在肿瘤部位解剖免疫系统。记住,如果没有一个完整的免疫系统,你就不能活到成年,所以你不能仅仅用靶向药物治疗肿瘤。你需要免疫系统参与。