肿瘤突变负荷作为免疫治疗反应的潜在生物标记物引起了人们的兴趣，并且已经在一些肺癌试验中进行了检验，以评估其效用.
Roy S.Herbst，MD，PhD
Roy S.Herbst，MD，PhD
肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗反应的潜在生物标记物引起了人们的兴趣，并已在多个肺癌试验中进行了检验，以评估其效用。
一项这样的分析，在2019年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上提出，从2个已完成的非小细胞肺癌（NSCLC）患者pembrolizumab（Keytruda）单药治疗试验的患者样本中，探讨组织TMB与免疫治疗效果之间的关系。
组织样本分别取自KEYNOTE-010和KEYNOTE-042试验，该试验探讨了培溴利珠单抗与化疗在二线和一线环境下的应用。在KEYNOTE-010试验和KEYNOTE-042试验中，24%的患者可以评估组织TMB。然后通过肿瘤全外显子序列和匹配的正常DNA对这些样本进行TMB检测，然后检查其与预后的关系。
研究发现，组织TMB与总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）相关，培溴珠单抗的客观有效率（ORR），但TMB与化疗结果无关。在这两个试验中，组织TMB评分高（>175个突变/Megabase）的患者通常表现出OS、PFS和ORR率的改善。这些结果在接受培溴利珠单抗治疗的PD-L1高非小细胞肺癌患者中可见。
在对靶向肿瘤学、研究者Roy S.Herbst，医学博士，医学（肿瘤学）和药理学教授，医学肿瘤学主任和癌症中心副主任耶鲁癌症中心的转化研究解释了组织TMB的回顾性分析结果及其与2项pembrolizumab试验的反应的关系，以及这对于将来在NSCLC免疫治疗试验中将TMB用作生物标记物意味着什么。
靶向肿瘤学：你如何看待组织TMB在基调-010和-042试验的背景下？”
Herbst：多年来，我们一直在努力提高肺癌患者的免疫治疗效果，TMB被认为是一种潜在的预测指标。结果有些喜忧参半。我们在回顾性队列中研究过这一点，虽然与全氟辛烷磺酸有关联，但到目前为止，还没有证据表明OS与组织TMB相关。我们认为我们可以利用这样一个事实：我们有两个单药培溴利珠单抗与化疗的试验，一个基调-010在第二行或更多行设置，另一个基调-042在第一行设置。我们观察了这些样本，并做了整个外显子组组织TMB[测试]，这意味着我们观察了这些随机对照研究中的整个外显子组测序[在组织样本上]，这就是我在ESMO会议上提出的。
从这一分析中看到了什么结果
很有启发性。请记住，这些是探索性分析，我们在每次试验中只观察了一部分患者，因为在某些情况下，没有足够的组织进行分析，或者我们没有得到患者的同意。我们从一线试验中获得同意的病人比KEYNOTE-010多，这是有道理的。在这两种情况下，分析表明，将TMB视为一个连续变量，无论是在KEYNOTE-010的第二行或更多行设置中，还是在KEYNOTE-042的第一线设置中，都与结果高度相关。这很令人兴奋。
如果你观察它与化疗的关系，因为这是随机试验的好处，你可以观察两个[手臂]，在KEYNOTE-010试验中没有相关性，[但是]在KEYNOTE-042试验中结果好坏参半。TMB与OS、PFS之间无相关性。肿瘤反应率似乎有些问题，需要更多的分析，但我们可以在未来的试验中使用TMB作为预测指标。它仍然需要在前瞻性试验中验证，然后我们做了一些非常有趣的事情。基于先前的基调研究数据，我们选择每兆碱基175个突变作为临界点，这来自一大堆历史数据。这与基础医学分析中每兆碱基10个突变相关。当我们将其作为一个临界点时，我们发现在KEYNOTE-010试验中，无论是OS、全氟辛烷磺酸还是有效率，选择一组患者比那些TMB较低的患者更可能受益于培溴利珠单抗。TMB较低的那一组似乎仍然受益，但并没有那么多。KEYNOTE-042[数据]中也看到了同样的情况。所以它暗示着这里正在发生的事情有一天可能成为一个预测性的标记。
我们花了20年的时间试图弄清楚靶向治疗是如何预测和工作的，而我们仍然在弄清楚这一点。现在，对于免疫治疗，我们还处于这一领域的初级阶段，但我们必须对其进行个性化，在我们这样做的时候，我们肯定会将PD-L1作为生物标记物，但现在看来，可能也可以使用TMB，也许整个外显子组的方法更精确一些。我非常兴奋地介绍这些结果。
如果TMB与临床试验交织在一起，那它怎么能用于PD-L1呢
我们发现TMB和PD-L1根本没有关联。TMB有可能帮助我们找到一批PD-L1低表达的患者，他们仍然受益。也有可能双PD-L1-和TMB高的患者可能做得更好。所以我们现在需要做的是在2:2的分析中看不同的象限：PD-L1高和低，TMB高和低。这将在回顾性队列和前瞻性研究中进行研究。
TMB目前是否是一种用于可用分析的标记物
TMB的测试方法与我们在试验中的测试方法不同——整个外显子。这需要发送一个样本，它需要几个星期，比大多数人会等待更多。某些数量有限的TMB基因小组，如基础医学，以及其他一些基因小组，作为这些分析的一部分，是常规性的。在耶鲁大学，我们并不是用我们自己的方法对TMB进行常规检测。
现在这是为了研究目的，但[可能]是小组的一部分，因为我们试图找出使用哪些生物标记物以及在哪些情况下。
是否有可能使用液体活检进行TMB检测
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血液与组织TMB，很难知道它们之间的关系。在血液中你必须确保肿瘤细胞脱落，你必须有足够的样本。我不确定你现在能不能把这和血联系起来。我认为我们可以开始将其与组织联系起来；现在全世界都在努力癌症研究之友和其他人正试图协调这一领域。但血液需要更多的时间。
参考：
Herbst RS，Lopes G，Kowalski DM，et al。组织TMB（tTMB）与pembrolizumab单一疗法（pembro）治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌临床疗效的关系在KEYNOTE-010和-042试验中。安·恩科尔。2019年；30年（增刊5；节选LBA79）。doi:10.1093/annonc/mdz394.077
