奥西米替尼联合达沙替尼治疗EGFR阳性NSCLC安全

在对靶向肿瘤学的采访中,Chul Kim,MD,MPH,讨论了评估EGFR-TKI和Src抑制剂在EGFR突变体NSCLC中联合应用的I/II期试验的结果.

他还强调了肺癌治疗的其他重要进展,包括循环肿瘤DNA在检测疾病进展中的作用.

Chul Kim,MD,MPH

Chul Kim,MD,MPH

dasatinib(Sprycel)加上EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)osimertini(Tagrisso)的组合,根据一个开放标签显示,在治疗EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的幼稚患者时,总体上耐受性良好的安全性,在2019年世界肺癌会议(WCLC)上提出的I/II期试验。

试验的I期部分旨在确定II期剂量。试验包括两个剂量水平,每天一次80毫克奥西米替尼(QD)加上每天两次50毫克达沙替尼(BID),每天一次80毫克达沙替尼加上70毫克BID达沙替尼。研究人员认为,奥西米替尼与Src抑制剂联合应用可在患者群体中产生协同效应,有助于克服奥西米替尼耐药性。总体而言,

没有新的安全信号,且联合应用具有抗癌活性。最常见的毒性,主要为1级或2级,包括胸腔积液(n=6)、AST升高(n=5)、ALT升高(n=5)、皮疹(n=5)和腹泻(n=4)。2例为2级胸腔积液,1例为3级胸腔积液。3级治疗相关的不良事件包括胸腔积液、疲劳、中性粒细胞减少、贫血和头痛。

在2018年4月,欧西米替尼被FDA批准用于非小细胞肺癌患者的一线治疗,这些患者具有外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变的egf突变。这一批准导致评估与达沙替尼联合用药的临床试验的注册人数减少。

“目前该试验已停止注册,”首席作者Chul Kim,医学博士,医学硕士,“但是我们相信Src抑制剂在克服一级耐药环境中对西米替尼的耐药性或是否也克服获得性耐药方面发挥了作用。这需要通过未来的试验来确定。

在接受目标肿瘤学、乔治敦大学医院Medstar Health主治医生和乔治敦大学医学助理教授Kim的采访时,对EGFR突变体NSCLC中EGFR-TKI和Src抑制剂联合应用的I/II期试验结果进行了讨论。他还强调了肺癌治疗的其他重要进展,包括循环肿瘤DNA(ctDNA)在检测疾病进展中的作用。

靶向肿瘤学:你能为这项研究提供一些背景吗

Kim:这是在一线对治疗幼稚的EGFR突变非小细胞肺癌患者进行的西柳氮一期试验。本研究的基本原理是Src通路与EGFR-TKI治疗的耐药性有关。达桑替尼作为Src抑制剂,被添加到osimertinib中,这是gfr突变NSCLC的标准选择之一,以观察联合用药是否能增强osimertinib的作用。

靶向肿瘤学:发现了什么

Kim:我们在第一阶段招募了10名患者。治疗总体上耐受性良好。我们看到的副作用主要来自达桑替尼,最常见的副作用是胸腔积液,这是达桑替尼已知的副作用。在疗效方面,我们看到80%的客观反应率(ORR),只有1/10的患者有内在抵抗力,这被定义为进展性疾病或稳定性疾病,在一线治疗中,4个月以内的反应最好。

我们看到了令人鼓舞的结果。然而,在批准将西米替尼作为一线治疗后,累积速度变慢,因此我们停止了试验。目前,该试验已经结束,但我们相信Src抑制剂在克服原发性耐药环境中对奥西米替尼的耐药性方面,或者在治疗中是否也出现了过度耐药ome获得了抵抗。这需要通过未来的试验来确定。

靶向肿瘤学:是否有任何其他组合似乎有利于这个患者群体

Kim:在奥西米替尼治疗后,我们看到了不同的耐药途径。有时我们会看到融合,例如brafor再融合,并且有一个报告将靶向治疗与奥西米替尼相结合以克服对这些类型环境的抵抗。例如,有一个病例报告,2名患者在用奥西米替尼治疗其EGFR突变型NSCLC后出现RET融合阳性,RET fusion是驱动突变,他们发现通过添加RET特异性抑制剂,他们能够克服对再融合的抵抗甚至抵抗机制。

靶向肿瘤:你能讨论一下你的数据支持ctDNA在肺癌中的作用吗

-Kim:ctDNA是一种非常有前途的监测NSCLC疾病进展和演变的工具。我们有20例gfr突变型NSCLC患者在美国国立卫生研究院进行了局部消融治疗的临床试验。共有20名患者,在基线检查和随后的临床随访中,我们在每个时间点连续采集血液和唾液样本。我们通过液滴数字(DD)PCR和下一代测序(NGS)分析血液。我们还与加州大学洛杉矶分校的同事合作研究了唾液样本中的ctDNA。NGS测试是和我们的合作伙伴ctDNA公司一起完成的。我们所做的是针对每一位患者,观察DD-PCR、血液NGS和唾液ctDNA之间是否存在相关性。

研究结果表明,研究之间存在相关性。值得注意的是,DD-PCR上升模式可以告诉我们哪些患者可能出现临床进展。在14名有临床进展的患者中,9名患者的ctDNA早期升高。POn平均,我们检测到ctDNA比临床评估早3个月。我们相信ctDNA可以用来监测疾病。最大的问题是我们是否可以通过干预分子进展来改善患者的预后。这可能需要更大的研究或随机试验来证明。

的靶向肿瘤学:在这个领域使用ctDNA有哪些持续的挑战

Kim:其中一个问题当然是成本。对病人进行多次排序并不便宜。另外,一些患者有肿瘤驱动基因突变,追踪他们的疾病是一项挑战,因为我们没有任何东西可以监控。这些都是主要的挑战。

ctDNA有令人兴奋的角色正在出现。一种是在疾病早期使用ctDNA。例如,在手术后,我们可以使用ctDNA来检测疾病的早期复发。这是ctDNA可以发挥作用的领域之一。在转移的情况下,如我们的研究所述,我们相信通过敏感的ctDNA技术,我们能够在临床进展之前检测到分子进展。我们也许可以利用这些信息来治疗病人,所以我相信ctDNA检测的未来是光明的。

靶向肿瘤:为了使ctDNA得到更广泛的应用,接下来需要采取哪些步骤

Kim:对于肺癌,ctDNA已用于检测基线时的分子变化。ctDNA与组织的相关性目前已被多种研究所评价。在临床上,它在检测目标突变方面非常有用。在我的诊所里,我早在NGS或基于组织的基因分型结果出来之前就已经检测到了许多目标突变。我能够利用ctDNA信息对结果做出反应,这些患者取得了很好的成功。

ctDNA在这一点上的作用主要局限于检测基线上的靶向突变。例如,w