分析确定老年人套细胞淋巴瘤的潜在靶点

在对靶向肿瘤学的采访中,Lalit Sehgal博士讨论了研究肿瘤微环境如何通过各种信号途径影响地幔细胞淋巴瘤患者生存的基本原理.

Lalit Sehgal,博士

Lalit Sehgal,博士

地幔细胞淋巴瘤(MCL)患者的总生存期(OS)中位数为3-5年,这是B细胞淋巴瘤患者中最差的生存期。然而,这些患者的标准治疗化疗方案会导致不能处理与这些药物相关的毒性的老年患者出现并发症。

Lalit Sehgal,博士等假设肿瘤浸润细胞可能是MCL患者复发的原因,以及对化疗的抵抗。通过识别与MCL细胞存活和MCL起始细胞维持相关的因素,Sehgal说,研究人员可以为年龄较大且不受益于化疗方案的MCL患者确定新的治疗策略。

“我们发现一种机制可以被多种其他单一治疗药物靶向。”。“这将有助于老年人,不能从目前可用的高度积极的化疗方案中获益。”

在分析人类间充质干细胞(hMSCs)共培养的原代MCL细胞(n=24)中,研究者用流式细胞术观察MCL起始细胞的含量,并通过反转录-聚合酶链反应

分析确定因子。新发现的因子在3个MCL细胞系中被阻断,因此研究者可以确认这些因子在MCL细胞和MCL起始细胞存活中的作用。

研究者发现IL-6通过hMSCs在MCL起始细胞中触发FGF/FGFR自分泌环,FGFR的表达与SOX11的表达,这是一个阴性的预后标志物。4周以上,约1%的MCL细胞中存在MCL起始细胞。

FGFR/mir101/EZH2/NF-kB/XIAP轴调节MCL细胞的存活和生长。FGFR1抑制剂的使用导致XIAP水平的早期降低,以及细胞死亡。这些发现证明了MCL和MCL起始细胞生存的必要因素。总的来说,这提出了新的目标,可以改善MCL患者的靶向治疗。

在对靶向肿瘤学的采访中,Sehgal,一位转化科学家和俄亥俄州立大学综合癌症中心血液学系的助理教授,讨论了调查的基本原理肿瘤微环境如何通过多种信号途径影响MCL患者的生存。他强调了他在MCL患者中的研究发现。

靶向肿瘤:MCL患者的预后如何

Sehgal:对于MCL,我认为一线治疗是第一代布鲁顿激酶抑制剂(BTK),如ibrutinib(Imbruvica)。结果为65%的客观缓解率,其中20%为完全缓解。如果你有利奈度胺,通常是30%的OS。

MCL患者的一个主要问题是患者在60岁以上的时候进入。因此,他们没有很多选择。在前线[背景],抢救疗法无法帮助他们。我们发现一种机制可以被其他各种单一的治疗药物靶向。这将有助于老年人,并不能从目前可用的高度积极的化疗方案中获益。

靶向肿瘤学:如何理解MCL发病机制的演变多年来?我们现在知道的是以前不知道的?

Sehgal:MCL相当大。从单药靶向治疗(如BTK抑制剂)到抗药性和BTK方案(包括venetoclax(Venclexta)治疗机会)都没有改变。有一件事仍然是一样的除了FDA在所有MCL病例中对细胞周期蛋白D1易位的调节外,没有一个候选基因可以降低MCL淋巴病变。

是一个最新的发现,或是在超过200名患者中完成了整个外显子序列测定的最新报告,事实上,TP53和ATM在不同的基因中都有突变。除此之外,还有一些表观遗传标记也发生了变异。随着所有发明和不断发展的技术的出现,这一点很重要。走向个性化医疗是非常重要的。例如,现在很难确定一个病人是否会服用这种药物,除非我们有一个完整的外显子文件,从诊断到完成纵向分析,

精确医学和个性化治疗已经出现在MCL病人身上,你可以在这里定义TP53突变与野生型和分层患者组,在这些患者组中,通过给他们常规治疗药物与单一靶向药物(如伊布替尼)相比,你会知道患者A会感觉更好。

靶向肿瘤:在治疗MCL的肿瘤医生中,如何采用精确药物?

Sehgal:准确地说,你的意思是在特定的患者中包含突变和突变囊的分离,然后将它们分离到临床试验中。在将这些患者纳入临床试验时,有几个正在进行的试验考虑了TP53突变和一些其他参数。

靶向肿瘤学:研究肿瘤微环境如何通过FGF/FGFR1影响MCL起始细胞存活的基本原理是什么发信号?

Sehgal:我们是第一批确定并实际展示干细胞群体中哪些途径是重要的。我们把它们定义为MCL起始细胞。我们发现当这些MCL起始细胞处于血液循环肿瘤或白血病阶段时,我们称之为循环肿瘤细胞,如果你从肿瘤微环境(淋巴结或脾脏)中提取相同的循环肿瘤细胞,它们有完全不同的基因表达谱。

其中一个问题是,如果它是同一个细胞,表达模式的位置会有什么不同?这使我们回到最初的种子和土壤假说,即肿瘤微环境以某种方式为MCL患者中这些物质的富集提供了环境。循环的肿瘤细胞只是循环的,对于什么样的信号通路可能是靶向的还没有一个正确的指导性措施。MCL患者病情缓解或复发的原因之一是克隆体在肿瘤微环境中往往不被杀死。了解肿瘤微环境如何影响这些细胞是很重要的,这样我们就可以确定这些新的途径,这些途径应该是完全消除MCL起始细胞的靶点。

靶向肿瘤学:研究的设计是什么

Sehgal:我们创造了一个体外骨髓微环境。我们用不同的支架来做,你可以用这些支架来培养病人的细胞。当你这样做的时候,你可以分离和调节这些MCL启动细胞和正常细胞,并且可以对它们进行基因表达谱分析,以确定可能对生存很重要的重要的关键途径。[我们可以通过]使用各种面板方法来查看富集分析和其他技术。然后,我们可以继续观察我们以无偏的方式找到的靶点是否对干细胞或MCL起始细胞的存活真的很重要。然后,我们对患者来源的异种移植物进行临床前评估,这些异种移植物是我们从患者中为MCL再生的。这是研究异种移植中人类疾病的一个重要方法。

靶向肿瘤学:这个研究的结果是什么