专家讨论了米罗维妥昔单抗索拉伐他汀治疗卵巢癌的安全性和有效性

在对靶向肿瘤学的采访中,医学博士Kathleen Moore讨论了这个患者群体中有关mirvetuximab soravtansine的数据,并计划根据前瞻性I/GOG 3011临床试验的结果重新评估ADC.

她还强调了对铂耐药卵巢癌妇女的其他研究领域.

Kathleen Moore,MD

Kathleen Moore,MD

第三期前向I/GOG 3011研究结果表明,在叶酸受体α(FRα)阳性铂耐药的妇女中,mirvetuximab soravtansine,一种抗体-药物结合物(ADC)不满足其无进展生存(PFS)的主要终点卵巢癌患者之前接受过1-3次化疗。1然而,探索性分析显示,由于FRα评分法,试验可能错过了主要终点。在该患者群体中,先前的一期研究中,对米罗维妥昔单抗索拉伐他汀进行了

,研究人员使用PS2+评分程序来确定患者中FRα的水平。2第三阶段试验试图比较FRα阳性率从中到高的患者,但研究人员使用了10X评分程序,一种能更快识别患者的方法。

在分析了第三阶段试验的数据后,研究者使用PS2+评分系统对两组FRα水平中等或高的患者进行了探索性分析。这些数据表明,约有三分之一的患者不符合试验的要求,因为他们不符合FRα阳性的限制条件,并且有一半被归类为FRα-高的患者实际上有中等水平的表达。

在对FRα-高的患者进行的额外分析中PS2+评分、PFS率和pv值与研究人员最初预期的前向I登记前的情况相当。然而,这些数据是探索性的,代表的患者比例比登记试验时预期的要小。

研究人员将登记新患者参加MIRASOL试验重新分析接受过1-3个化疗方案的铂耐药卵巢癌患者的ADC,根据PS2+评分确定为FRα-高。

“我认为基于探索性分析和一期经验,这是非常一致的,“我们认为这将是一个积极的研究,以推动我们的病人,但我们将不得不做另一个试验,”Kathleen Moore,医学博士说,“我们已经吸取了教训,关于评分的重要性,但我们会得到正确的。”

在接受目标肿瘤,Moore,俄克拉荷马大学Stephenson癌症中心临床研究副主任,讨论了这个患者群体中mirvetuximab soravtansine的相关数据,以及根据前瞻性I/GOG 3011临床试验结果重新评估ADC的计划。她还强调了对铂耐药卵巢癌妇女的其他研究领域。

靶向肿瘤:在这些患者中评估米罗维妥昔单抗索拉维坦嘧啶的基本原理是什么

Moore:FORWARD I是一项随机的III期研究,评估mirvetuximab soravtansine,它是一种靶向FRα跨膜蛋白的ADC。FRα蛋白在高级别浆液性卵巢癌中几乎广泛表达,如果不是过度表达的话。也有不同的表达水平,使其成为药物传递的理想靶点,因为它不是在正常组织中表达,除了一些非常罕见的例外。它使我们能够将这种结合物集中于卵巢癌肿瘤细胞,并提供非常有效的化疗,这是一种非常有效的抗有丝分裂剂,我们知道卵巢癌细胞对此非常敏感。它不是任何想象中的紫杉醇,但它是一种微管毒素。

这是一种可能有许多应用的药物,但在这项首次注册的临床试验中,它的目的是显示疗效,与单药化疗相比,女性谁有铂耐药卵巢癌和1至3之前同时在肿瘤细胞上高表达FRα蛋白的化疗株。

靶向或者在随后的治疗中可能会遇到这种情况,所以没有重叠的、累积的同类毒性。

靶向肿瘤学:试验的设计是什么

Moore:FORWARD I是一项计划性的注册研究,它比较了在中等到高FRα表达的情况下,对具有1-3个既往治疗方案的妇女进行的米尔维妥昔单抗-索拉维坦sine和研究者选择的化疗方案。在意向治疗组(ITT)和FRα-high亚群中,主要终点均设计为PFS。进入统计设计的假设是,对照组的PFS中位数约为3.5个月,这是我们的历史参考,而mirvetuximab soravtansine的PFS中位数为6个月,这与0.58的危险比相关。我们选择使用称为霍奇伯格统计分析的方法,这将使我们能够同时评估ITT组和FRα-高组的PFS。如果两者均小于0.05,则为阳性。如果1大于0.05,则另一个值必须小于0.025才能为正值。这就是所冒的风险。

靶向肿瘤学:这项试验的结果是什么

Moore:我们在这项试验中发现,同样是一个非常不同的安全性曲线,没有新的安全性信号,3级治疗突发性不良事件(AEs)远[更少],因治疗突发性AEs而不得不减少剂量的患者远[更少],由于爱依斯。我们在统计学上看到血液毒性降低,神经病变减少,没有脱发,我们看到了我们对药物的期望,低级别的恶心和腹泻以及视觉障碍,这些都是低级别的,通过预先计划的干预可以减轻。

不幸的是,在PFS的初步分析中,ITT组没有差异。对照组的中位数为3.39个月,但在FRα高的亚群中,只有4.6个月,这给了我们0.69的心率和小于0.05的aPvalue,但不小于0.025,所以没有统计学意义。当我们观察ITT组的一级和所有二级分析时,确实没有差异,但是在FRα-高组中,mirvetuximab soravtansine确实在数值上看起来更高,但是没有一个p值小于0.025。这并没有统计学意义,而且是一项阴性研究。

令人困惑的是,与我们对FRα高组的期望值相比,中位数有多远。这比我们预期的少了2个月,另一个让我们印象深刻的事实是,在接受FORWARD I治疗的患者中,记住你需要有FRα的中位或高表达,60%的患者被定性为FRα高,远远超出我们的预期。我们想知道在前锋I的FRα-高分上是否发生了什么事情,这可能影响了研究。我们质疑的原因是,在第一阶段的经验中,同样是几百个病人,我们使用的是所谓的PS2+评分,所以在这两个阶段都使用了相同的方法,但是你的评分方式发生了变化。在第一阶段的实验中,我们使用了一个计分系统,该系统考虑了阳性细胞的百分比以及阳性细胞的强度。你把这些结合起来,就有了一个算法来判断你是中等还是高。这个过程是可行的,在其他需要免疫组化评分的资产中用作选择,但有点麻烦,因此我们与一家公司合作,评估10倍评分是否相等。这是一种更容易、更快捷的评分方法,它考虑了放大倍数小于10倍时阳性细胞的百分比,但不考虑细胞的强度。桥接研究基本上说它们是等价的,这肯定使诊断更具普遍性,所以这就是chosen for FORWARD I.

当我们得到FORWARD I的结果时,我们由一个盲目的独立病理学家使用PS2+重新分析所有标本。这是一个非常探索性的分析,只是想弄清楚发生了什么,但是我们发现,在登记的患者分布中,大约三分之一的患者因为FRα太低而不符合FORWARD I。在那些被10倍评分归类为FRα-高的患者中,有一半实际上是中等水平的。我们的FRα-高亚组是我们的主要终点之一,实际上被FRα-中等患者稀释了一半。然后我们重新对FRα-高[组]进行统计分析,这是一个小得多的群体,所以我们失去了力量。当我们观察PFS时,它看起来像是我们在研究中提出的假设。对照组仍然是3.3个月,因为为什么会发生变化,但是FRα高组现在是5.6个月,这个值是0.015。所有的次要终点都是阳性或趋向于阳性,包括总生存期,中间带从11个月到16.5个月。这个p值在统计学上并不显著,但是我们失去了一半的能力,所以我们只能基于这个做假设。然而,趋势是明显的。

我们确实展示了一种耐受性良好的药物,具有分化的毒性特征,即使有10倍的评分,这是一种有效或优越的信号,使我们仍然相信,在治疗对铂耐药的卵巢癌患者中,soravtansine mirvetuximab占有一席之地。探索性再分析给了我们很大的信心,我们实际上有一个活跃的代理人,它确认了开发资产和重新启动第二次确认性试验的承诺,称为MIRASOL,该试验应在2019年底启动。它将只招收FRα-高的患者,因此不会像PS2+评分那样使用介质,PS2+是一个原始的评分系统,仍然有1-3个化疗和铂类耐药的既往药物。因为我们现在有足够的安全性数据,所以将采用1:1的随机化,而不是2:1的随机化,研究者的PFS将是主要终点。我认为基于探索性分析和第一阶段的经验,这是非常一致的,我们认为这将是一个积极的研究,以推动我们的病人,但我们将不得不做另一个试验。关于得分的重要性,我们已经吸取了教训,但我们会做对的。这个代理将提供给病人,但还需要几年时间。

靶向肿瘤学:您认为这些数据会对下一次试验的登记产生任何影响吗

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“”Moore:希望不会。我认为我们必须小心进行探索性再分析,因为我们的目的不是说这是一项积极的研究,因为这是一项消极的研究。我们必须按照设计的方式对研究进行分析,并且根据患者登记的方式,这是一项阴性研究。然而,我们相信这是因为失火得分。我想,如果我们解释一下,然后回来说我们将在一个适当选择的人群中进行试验,并且预期这将是积极的,那么希望我们的共同调查者将保持他们的热情。

使用过这种制剂的调查人员知道它是有效的。我想当最初的新闻稿说是负面的时候,人们都很困惑。令人惊讶的是,它是阴性的,因为我们已经看到了它在适当选择的人群中有多好的工作。我希望能保持热情,但我明白,当你有一个消极的审判,你有时会失去一点动力,但通常当你有一个消极的审判,你没有公司回来与另一个审判,因为审判是有缺陷的方式。我认为这表明了我们对资产和患者的承诺,所以我认为人们会看到这一点。

靶向肿瘤学:在铂耐药的情况下,是否还有其他药物看起来令人兴奋

摩尔

瑞士诺华的达拉非尼好用吗

达拉非尼是瑞士诺华生产的一种肿瘤治疗药物,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼的适应症有什么

达拉非尼也叫泰菲乐,由瑞士诺华生产,目前已知的适应症有三个,1.单药用于BRAF V600E突变的不可切除/转移性黑色素瘤。或联合曲美替尼(Trametinib)用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤;2.治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。3.联合用药用于局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼治疗效果好吗

黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌也是皮肤疾病主要死亡病因,黑色素瘤的发病率比较低,但恶性程度高,达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,2013年瑞士诺华的达拉非尼被批准上市,用于治疗BRAF V600E突变的手术不可切除性的成人黑色素瘤或转移性黑色素瘤。

瑞士诺华的达拉非尼效果到底好不好

瑞士诺华的达拉非尼效果到底好不好?达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,2013年瑞士诺华的达拉非尼被批准上市,这是FDA继维罗非尼、易普利单抗后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。

瑞士诺华的达拉非尼可以治疗哪些疾病

瑞士诺华的达拉非尼主要成分为甲磺酸达拉非尼,可单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑素瘤。 除了治疗黑色素瘤,达拉非尼也被批准用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)。

瑞士诺华的达拉非尼的效果如何

瑞士诺华是全球具有创新能力的医药保健公司之一,总部设在瑞士巴塞尔,业务遍及全球140多个国家和地区,其愿景是成为全球最具价值和最值得信赖的医药健康企业。诺华生产的达拉非尼(Tafinlar)在2013年首次被FDA批准上市,单药治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。